Apelin und Muskulatur in COPD-Patienten, I. Medizinische Klinik

Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) geht mit einer progredienten Abnahme der Muskelkraft und einer Veränderung der Muskelfaserzusammensetzung einher. Hierbei ist die Schwere des Muskelschwundes mit einer steigenden Morbidität und Mortalität assoziiert. Muskeltraining kann diesen fortschreitenden Muskelschwund in Teilen aufhalten. Im Rahmen von körperlicher Tätigkeit werden verschiedene Muskelhormone, sogenannte Myokine, freigesetzt. Kürzlich wurde berichtet, dass die intravenöse Gabe eines dieser Myokine im Mausmodel einen altersbedingten Muskelschwund mindern bis aufheben kann. Zur Untersuchung, ob diese Effekte auch beim Menschen zu beobachten sind, erfolgt in einem longitudinalen Ansatz eine zunächst nicht-interventionelle Beobachtungsstudie bei Patienten mit fortgeschrittener COPD. Im Rahmen einer einjährigen Beobachtungsphase werden hierzu COPD Patienten alle 3 Monate sowie im Rahmen jeder Exazerbation hinsichtlich dieses Myokins, diverser Muskelfunktionsparameter, der Muskelfaserzusammensetzung und deren Lebensqualität untersucht.

Moderne CT-Bildgebung bei Atherosklerose, Diagnostische und Interventionelle Radiologie und Neuroradiologie

Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die häufigste Todesursache in weiten Teilen der Welt. Größtenteils lassen sich diese Erkrankungen auf atherosklerotische Gefäßwandveränderungen zurückführen, so dass die optimale Bildgebung der Atherosklerose unverändert großes wissenschaftliches Interesse auf sich zieht.

Insbesondere die Computertomographie (CT) hat den Vorteil, nicht nur das Lumen der betroffenen Arterien darzustellen, sondern auch zahlreiche Details über die Plaquebeschaffenheit zu identifizieren. Großes Potential werden der CT mittels Photon-Counting Detector sowie der Computer-unterstützen Texturanalyse der Plaques zugesprochen, die erst seit kurzem technisch gut möglich ist.

Gegenstand des Clinician Scientist Programms sollen umfangreiche Forschungsarbeiten sowohl zur modernen computertomographischen Plaque-Analyse (auch mittels Photon-Counting Detector) als auch der Untersuchung des perivaskulären Fettgewebes sein.

Ziel ist es, die Bildgebung der atherosklerotischen Plaques mit modernen Methoden zu erweitern, und hieraus einen Informationsgewinn zur verbesserten Risikoabschätzung von Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen zu erhalten.

Augsburger Longitudinale Plasmastudie, II. Medizinische Klinik

Bereits in den 1970er Jahren konnte man im Plasma von Krebspatienten zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) nachweisen. Die ctDNA stellt einen Bruchteil der zirkulierenden zellfreien DNA (ccfDNA) dar. Erst die Entwicklung neuer Sequenzier- und PCR-Methoden ermöglichte die weitere molekulargenetische Charakterisierung von ctDNA. Die ctDNA lässt Rückschlüsse über den Querschnitt der Mutationslandschaft sowie des epigenetischen Profils des Tumors mit all seinen Anteilen und seiner Heterogenität sowie möglicher Metastasen zu.

Beispielhaft für eine bereits etablierte ctDNA-basierte Diagnostik ist der Nachweis spezifischer Mutationen des EGFR-Gens, die Resistenz gegenüber TKI-Therapie bei Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom der Lunge vermitteln. Früher erfolgte zumeist eine bioptische Sicherung des Tumors, um diese Resistenzmutation nachzuweisen. Heute reicht bei vielen Patienten eine Blutentnahme, um im Plasma die entsprechende Resistenzmutation nachzuweisen. Somit wird bei der ctDNA auch oft von einer „Liquid Biopsy“ (LB) gesprochen (Hochmair et al., Target Oncol, 2019).

Klinische Anwendungsgebiete umfassen Screening und Früherkrennung, Prognoseabschätzung, Rezidivdetektion und Therapiemonitoring.

Mit ALPS soll, basierend auf dem Aufbau einer umfassenden Plasmabank, (A) die Rolle von LB im klinischen Kontext allgemein und (B) im Rahmen von spezifischen Subprojekten adressiert werden. Serielle Proben werden von Patienten mit unterschiedlichen Malignomen zu unterschiedlichen Zeitpunkten asserviert. Parallel zur Probenakquise wird eine Datenbank erstellt, die umfassend dokumentierte Patientenverläufe beinhaltet. ccfDNA soll dann mittels Next-Generation-Sequencing auf Tumormutationen hin untersucht werden.

Mit Hilfe der seriellen LB soll der Einfluss der LB bei klinischen Therapieentscheidungen, der Häufigkeit des Ersatzes von konventionellen Biopsien, der Umgang der Patienten mit den neuen Informationen und möglichen neuen Anwendungsmöglichkeiten im klinischen Alltag untersucht werden.

Immunzellpopulationen in PAP-Abstrichen, Frauenheilkunde und Geburtshilfe

Hintergrund:
Mit ca. 528.000 Neuerkrankungen pro Jahr stellt das invasive Zervixkarzinom die dritthäufigste weibliche Krebserkrankung weltweit dar. Dabei ist das Zervixkarzinom aufgrund seiner meist langjährigen Entwicklung aus einer Krebsvorstufe (Zervixdysplasien) besonders zugänglich für Maßnahmen der Krebsfrüherkennung. Hier bildet der PAP- Abstrich zusammen mit der HPV-Testung die Standardscreeningmethode. Welche Rolle Immunzellen bei der Entstehung von Zervixkarzinomen spielen, ist bisher nicht ausreichend geklärt, jedoch Gegenstand aktueller Forschungen. So konnte unter anderem gezeigt werden, dass der Einstrom von M2-Makrophagen mit bestimmten Chemokinprodukten und die Rekrutierung regulatorischer T-Zellen mit einem signifikant geringeren Überleben beim Zervixkarzinom assoziiert ist. Bezüglich dem Einfluss und Wirkungsmechanismus dieser Zellen auf die Vorstufen dieser Tumorentität ist aktuell noch weniger bekannt.

Fragestellung:
Welchen Einfluss haben Immunzellpopulationen, allen voran regulatorische T-Zellen sowie Makrophagen, welche sich im PAP-Abstrich von Frauen mit Dysplasien der Zervix uteri sowie deren Vorstufen nachweisen lassen, auf den weiteren Krankheitsverlauf?

Projektbeschreibung:
Im Rahmen der geplanten prospektiven Studie sollen Patientinnen, welche sich aufgrund auffälliger PAP-Abstriche zur Kontrolle in der zertifizierten Dysplasie-Sprechstunde der Universitätsfrauenklinik Augsburg vorstellen, rekrutiert werden. Im Rahmen dieser Untersuchung wird ein zweiter Abstrich entnommen, welcher dann im Labor des UNIKA-T aufgearbeitet wird. Durch fluoreszenzmarkierte Antikörper sollen dann die verschiedenen Zellpopulationen mittels FACS bzw. Fluoreszenzmikroskopie qualifiziert und quantifiziert werden.
Diese Studie soll neben der Beantwortung der o.g. Fragestellung als Basis für weiterführende, darauf aufbauende Forschungsprojekte bzgl. der Tumorgenese des Zervixkarzinoms fungieren.

PD Dr. Stefanie Bette/PD Dr. Florian Schwarz, Diagnostische und Interventionelle Radiologie

In den letzten Jahren wurde durch den rasanten technischen Fortschritt eine Vielzahl neuer bildgebender Verfahren sowie computertomographischer Bildgebungsmethoden entwickelt. Damit wurden Unmengen von Daten und Informationen generiert, die bislang nur zu einem geringen Prozentsatz genutzt werden. Aktuell zeigt sich in vielen Bereichen, dass sich mithilfe neuer Auswertemethoden dieser Daten die moderne Diagnostik grundlegend verändert.  Insbesondere wird die Texturanalyse bisher in der onkologischen Bildgebung eingesetzt, um die Differenzierung unterschiedlicher Raumforderungen zu verbessern.

Bei der akuten Pankreatitis werden CT Untersuchungen durchgeführt, um Komplikationen (Nekrosen, Pseudozysten, Thrombosen) frühzeitig zu erkennen. Ziel dieser Studie ist es, zunächst eine Methode zur (semi-) automatischen Segmentierung und Texturanalyse von Pankreas zu entwickeln, um damit frühzeitig komplikative Verläufe einer akuten Pankreatitis zu erkennen und um diese gezielt zu überwachen und therapieren zu können. Geplant ist die Entwicklung eines sog. „Radiomics-Severity-Scores“, der in einem weiteren Teil des Projektes auch im Rahmen einer prospektiven Studie gezielt angewandt werden soll.  

In den letzten Jahren hat das Mesenterium zunehmend an Bedeutung gewonnen und wird derzeit als „neues Organ“ bezeichnet. In der bildgebenden Diagnostik spielt das Mesenterium insbesondere eine Rolle bei entzündlichen und tumorösen Erkrankungen des Bauchraums. Entzündungen zeigen sich in einer Imbibierung des Mesenteriums, Tumoren in der sog. Peritonealkarzinose.

Ziel dieses Projektes ist es, eine Methode zur (semi-) automatischen Segmentierung und Texturanalyse des Mesenteriums zu entwickeln, um die Diagnostik von entzündlichen und tumorösen Erkrankungen des Mesenteriums zu verbessern.

PD Dr. Rainer Claus/Prof. Dr. Boris Kubuschock, II. Medizinische Klinik

Mit der Liquid Biopsy, der Analyse nicht-invasiv gewonnener zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) aus Blut oder anderen Körperflüssigkeiten, steht eine neue Methode zur Charakterisierung und zum Monitoring der Mutationen von neoplastischen Zellen bei Tumorpatienten zur Verfügung. Dabei steht LB als Surrogat sowohl für Prognoseabschätzung, Rezidiverfassung, Therapiemonitoring und Resistenzdetektion und hat in vielen Anwendungen mögliche klinische Einsatzfähigkeit. Hinsichtlich Detektionssensitivität und Skalierbarkeit zur Detektion eines breiten Mutationsspektrums wird die LB kontinuierlich weiterentwickelt. Die Augsburger Longitudinale Plasma Studie (ALPS) wird sich der systematischen Akquise und Analyse von klinisch exzellent annotierten Plasmaproben bei Patienten mit Tumorerkrankungen im gesamten Behandlungsverlauf widmen und somit Geno- und Phänotyp korrelieren können.

Projektziele: Als wesentliches Subprojekt von ALPS werden diagnostisch-therapeutische Probleme bei Patienten mit CUP adressiert (ALPS-CUP). Diagnostik und Therapie dieser Entität sind im Alltag herausfordernd. Da sich bei Erstdiagnose ein metastasiertes Tumorleiden präsentiert, dessen Primarius und damit das Ursprungsgewebe nicht sicher bestimmt werden kann, beruhen die Behandlungsansätze bis heute weitgehend auf empirischen Therapiekonzepten und die Prognose ist schlecht. Zur Verbesserung der diagnostischen Einordnung und Klassifizierung von CUPs soll daher eine molekulargenetische und epigenetische Charakterisierung mittels LB bei Erstdiagnose in Abgleich mit aus dem Metastasengewebe gewonnenen Proben erfolgen. Dadurch kann eine bessere Zuordnung zu entitätenspezifischen Gewebeprofilen erfolgen, eine etwaige molekulare Heterogenität von Metastasen detektiert werden, und es können potentielle molekulare Angriffspunkte identifiziert werden, die die Voraussetzung für die Entwicklung von interventionellen Therapiestudien sind. Darüber hinaus ermöglicht LB im Krankheits- bzw. Therapieverlauf ein Monitoring des Therapieansprechens sowie eine frühzeitige Detektion eines etwaigen Krankheitsprogresses unter oder nach Therapie.

Dr. Sebastian Dintner, Pathologie und Molekulare Diagnostik

Das Magenkarzinom stellt eine heterogene Tumorentität mit schlechter Prognose dar, und das Gesamtüberleben der Patienten ist trotz der Identifikation spezifischer, teils umweltbedingter Risikofaktoren, verbesserter Vorsorgemaßnahmen und therapeutischer Strategien limitiert. Es besitzt die dritthöchste Mortalität nach dem Lungen- und Kolonkarzinom und ist mit einer Inzidenz von etwa einer Million Neuerkrankungen 2018 die sechsthäufige Krebserkrankung weltweit.
Wie auch in anderen Tumorerkrankungen konnte in ähnlicher Weise für das Magenkarzinom bzw. das Karzinom des oesophagogastralen Übergangs die wichtige Rolle des Immunsystems für die Entstehung, die Ausbreitung und neue therapeutische Intervention gezeigt werden. Analog zu anderen Tumoren wurde auch im Magenkarzinom dessen immunologische Heterogenität und Assoziation mit dem Gesamtüberleben der Patienten beschrieben.
Neben dem Immunsystem stellt das Tumorstroma die zweite wichtige Komponente des Tumor-Microenvironments (TME) dar. Das Stroma beherbergt etwa die für eine Disseminierung notwendigen Strukturen wie Blut-, Lymphgefäße und Nervenbahnen. Zudem werden über das TME überlebenswichtige Bedingungen wie etwa die Sauerstoff- und Nährstoffversorgung oder der pH-Wert reguliert.
Während Untersuchungen bislang zumeist nur eine Zellart des Immunsystems adressierten, werden in der hier geplanten Studie mittels moderner Multiplexing-Technik zahlreiche unterschiedliche Zelltypen gleichzeitig dargestellt und so die Analyse deren räumlicher Beziehungen ermöglicht, um Rückschlüsse in Bezug auf funktionelle Interaktionen ziehen zu können.
Ziel des Gesamtprojekts ist somit eine umfassende Charakterisierung zahlreicher Immun- und Tumorzellen des TME in Magenkarzinomen und Karzinomen des gastroösophagealen Übergangs und ihren Interaktionen, um schließlich, auch unter Anwendung KI-basierter Algorithmen, eine TME-basierte und Therapie-relevante Klassifikation zu entwickeln und deren Subgruppen mittels molekularer Analysen näher zu charakterisieren.

Prof. Dr. Nina Ditsch, Frauenheilkunde und Geburtshilfe

Serome gelten als eine der häufigsten Komplikationen nach der Einlage von Brustimplantaten. Die Ursache ist bis heute nicht geklärt. Hypothese für die Seromentstehung ist, dass es sich um immunologische Prozesse handelt, die im Sinne einer „Abstoßungsreaktion“ eine Serombildung verursachen.

Die Mehrzahl der Serombildungen nach Brustimplantat-Operation von Mammakarzinom-Patientinnen sind idiopathische Serome ohne Trauma- oder Infektionshintergrund. Durchflusszytometrische Vorversuche haben ergeben, dass T-Zellen, B-Zellen und NK-Zellen mit abweichender Verteilung im peripheren Blut als in der Seromflüssigkeit zu finden sind, zum Teil mit erhöhten aktivierten T-Zell- und T-Helferzell-Werten im Vergleich zu Literaturwerten von Messungen im peripheren Blut. Intrazelluläre Färbungen von IFNgamma, IL4 und IL17A in T-Helferzellen aus Seromflüssigkeit ergaben einen Hinweis in Richtung Th1-Antwort.

Diese Studie hat das Ziel, neue Erkenntnisse über die zelluläre Zusammensetzung der Seromflüssigkeit im Hinblick auf Immunzellen zu generieren, sowie mit Hilfe der Zytokin- und Chemokinzusammensetzung in der Seromflüssigkeit einen Hinweis auf die aktivierten T-Zell-Subpopulationen zu erhalten, um daraus Rückschlüsse auf den Grund der Seromentstehung zu ziehen. Als Analysemethoden für Blut und Seromproben von Mammakarzinom-Patientinnen nach Brustimplantateinsatz, sollen hierfür durchflusszytometrische Multi-Parameter-Analysen und Multiplex-Immunoassays eingesetzt werden. Durch vergleichende Analysen von Blut und Seromflüssigkeit derselben Patientin sowie Untersuchungen von Kontrollgruppen (zum einen mit Serombildung nach ablativen Verfahren, zum anderen ohne Serombildung bei Implantateinlage), zielt die Studie auf die spezifische Biomarkerdetektion für eine Seromentstehung nach Brust-Implantat ab, um als Basis für zukünftige Modifikationen der klinischen Empfehlungen zur Implantateinlage zu dienen.

PD Dr. Michael Ertl, Neurologie und klinische Neurophysiologie

Der Schlaganfall gilt als dritthäufigste Todesursache in Deutschland mit einer ungefähren jährlichen Fallzahl von 260.000. Bislang existieren jedoch nur wenige Studien, die sich mit den Einflussfaktoren insbesondere auf den Langzeitverlauf der Erkrankung v.a. nach der Einführung neuer rekanalisierender Verfahren (Thrombektomie) beschäftigt haben. Nach einer abgeschlossenen Pilotphase sollen in die Schlaganfallkohorte Augsburg jährlich ca. 500 Patienten eingeschlossen werden, die am Universitätsklinikum Augsburg mit einem Schlaganfall behandelt wurden. Dazu sollen möglichst viele aller betroffenen Patienten über 18 Jahre eingeschlossen werden. Die Besonderheit ist die detaillierte Erfassung von demographischen Informationen, Symptombeginn, der Ätiologie, Komorbiditäten, Art der Behandlung, Lebensqualität, Komplikationen und Laborparameter inkl. Entnahme und Lagerung von Bioproben. Über das standardisierte Patienteninterview und die Aktenausarbeitung hinaus werden die Patienten nach Entlassung nach drei und zwölf Monaten erneut befragt. Ein Schwerpunkt der Arbeit liegt zudem auf der Untersuchung der Einflüsse und Auswirkungen von Umwelt- und Klimafaktoren auf das (Wieder)Auftreten von Schlaganfallerkrankungen auf dem Boden der prospektiv erfassten Daten. Im Ergebnis soll die Studie dazu beitragen, neue Erkenntnisse, die den kurz- und längerfristigen Verlauf von Schlaganfallerkrankungen beeinflussen, mit entsprechenden Konsequenzen für die Patientenversorgung, zu gewinnen.     

PD Dr. Michaela Kuhlen, Klinik Kinder und Jugendliche, Schwäbisches Kinderkrebszentrum

In Deutschland leiden jährlich 2.500 Kinder und ca. 450.000 Erwachsene an einer Krebserkrankung. Während man lange annahm, dass Krebserkrankungen im Kindesalter eine Folge schicksalhafter Umstände sind und bei Erwachsenen Umwelt- und Lifestylefaktoren eine wichtige Rolle spielen, wissen wir heute, dass in bis zu 25% der Patienten genetische Faktoren im Sinne eines Tumor-Dispositions-Syndroms (TDS) zugrunde liegen. Diese gehen mit einem erhöhten Risiko für verschiedenste gut- und bösartige Tumorerkrankungen einher.
Das Wissen um ein TDS hat weitreichende Konsequenzen für die Therapie des Tumorleidens und die weitere Versorgung des Patienten im Rahmen der Nachsorge. Nachsorgeuntersuchungen müssen durch eine strukturierte Vorsorge zur Früherkennung weiterer Krebserkrankungen ergänzt werden. Zudem kann das Wissen um ein TDS psychische Belastungen verursachen und die weitere Lebens- und Familienplanung beeinflussen.
In einem interdisziplinären Forschungs- und Versorgungsprojekt unter Federführung der Klinik für Kinder und Jugendmedizin werden Patienten und deren Angehörige auf das Vorliegen eines TDS untersucht und in allen Aspekten charakterisiert. Durch die Entwicklung von Diagnostikalgorithmen und interdisziplinären Versorgungskonzepten inklusive psychosozialer Unterstützungsangebote wird die Situation Betroffener verbessert. Ergänzt wird dies durch die Untersuchung in- und extrinsischer Einflussfaktoren (z.B. Infektionen, Mikrobiom, Umweltfaktoren) auf die Ausprägung und Penetranz von TDS. Umfangreiche Methoden aus der modernen Diagnostik (sog. OMICS-Analysen) kommen dabei zum Einsatz. Das Projekt wird zu einem besseren Verständnis von Krebserkrankungen, deren Entstehung und Verlauf und zur Entwicklung von präzisen personalisierten Ansätzen in Diagnostik, Therapie und Prävention beitragen.

Dr. Philipp Reicherts, Medizinische Psychologie und Soziologie

Schmerz als biopsychosoziales Konstrukt ist maßgeblich durch psychologische Faktoren beeinflusst. So spielt insbesondere die individuelle Erwartungshaltung einer Person eine entscheidende Rolle für deren Schmerzerleben. Dies wird besonders an Hand von Placeboeffekten deutlich, wenn die bloße Annahme darüber ein schmerzstillendes Präparat zu erhalten, in der Lage ist, subjektive und biologische Korrelate der Schmerzverarbeitung zu reduzieren. Wenngleich Placeboeffekte lange Zeit als Artefakt in der medizinisch-pharmakologischen Interventionsforschung verschrien waren, werden sie heute als essentielle Komponente der Therapie begriffen und bewusst eingesetzt.

Die Ausprägung von Placeboeffekten variiert in ihrem Ausmaß, abhängig vom sozialen Kontext, in dem sie verabreicht werden. So gibt es Hinweise darauf, dass Placeboeffekte stärker ausfallen, wenn die Behandelnden als besonders kompetent erlebt werden. Darüber hinaus sind Eigenschaften der Patienten/Personen, die eine Placebomanipulation erhalten, entscheidend für die Ausprägung der Placeboantwort. Obwohl ältere Personen häufiger von chronischen Schmerzen betroffen sind, fokussiert die bisherige Forschung zu Placeboeffekten vor allem jüngere Teilnehmer. Insbesondere bei Menschen mit Demenz ist die Vermittlung einer positiven Erwartungshaltung hinsichtlich der Therapie zuweilen eingeschränkt und schwieriger zu nutzen.

Um den Einfluss der hier skizzierten Faktoren auf die Placebo-Hypoalgesie besser zu verstehen, sollen im Rahmen des Projekts ProbandInnen unterschiedlichen Alters bzw. mit und ohne Demenz von verschiedenen Versuchsleitern untersucht werden, die sich dem Anschein nach stark in ihrer beruflichen Qualifikation unterscheiden.

Die Studien werden als Kooperationsprojekt des Lehrstuhls für Medizinische Psychologie und Soziologie (Prof. Miriam Kunz) und dem Lehrstuhl für Psychiatrie und Psychotherapie bzw. der Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik (Prof. Alkomiet Hasan) durchgeführt und sollen dazu beitragen, die optimale therapeutische Ausschöpfung von Placeboeffekten auf Schmerz im Kontext von Demenz - und perspektivisch bei älteren Patienten mit chronischen Schmerzen - empirisch zu fundieren.

Dr. med. Sandra Schuh, Dermatologie und Allergologie

Das Basalzellkarzinom (BCC) ist die häufigste Krebsart des Menschen, wächst lokal destruierend, aber metastasiert extrem selten. Die Inzidenz beträgt in Deutschland mindestens 200 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner und Jahr. Die Lebenszeitprävalenz liegt bei 10 %. In Abhängigkeit vom Subtyp und der Tumordicke stehen neben einer operativen Entfernung auch nichtchirurgische Therapieformen wie Imiquimod, photodynamische Therapie oder Bestrahlung zur Verfügung. Auch die Behandlung mit koagulierenden und/oder ablativen Lasern stellt eine Therapieoption dar.
Die optische Kohärenztomographie (OCT) ist eine nichtinvasive Methode zur Diagnostik von BCC. Sie weist eine höhere Sensitivität und insbesondere Spezifität im Vergleich zur klinischen und auflichtmikroskopischen Diagnostik auf, so dass oft auf eine Biopsie zur histologischen Diagnosestellung verzichtet werden kann. Mittels dynamischer OCT, die im Rahmen eines EU-geförderten Projektes ADVANCE an der Hautklinik in Augsburg entwickelt wurde, können simultan zum morphologischen Bild auch die Gefäßdichte, -morphologie und Durchblutung visualisiert und quantifiziert werden. Wir konnten bereits zeigen, dass BCC je nach Subtyp unterschiedliche Gefäßmuster aufweisen. Es ist zu erwarten, dass die Effektivität einer Lasertherapie von BCC mit einem koagulierenden langgepulsten Nd:YAG Laser von den Tumorgefäßen abhängig ist. Daher soll in unserem Projekt geklärt werden, ob die OCT helfen kann, eine Lasertherapie von BCC zu optimieren.
Ziel des Projektes ist die Evaluierung von Bildparametern von BCC in der OCT (Tumordicke, Subtyp, Vaskularisation), die die Effektivität einer Nd:YAG Lasertherapie beeinflussen, um individualisiert für jeden Tumor die optimalen Behandlungsparameter bei minimalen Nebenwirkungen festzulegen. Ebenso soll die dynamische OCT dazu eingesetzt werden, die Effektivität der Lasertherapie zu kontrollieren und ggf. nachzusteuern, um Rezidive zu verhindern.

Dr. Gabriel Sheikh, Nuklearmedizin

Die 177Lutetium-PSMA-Radioligandentherapie (177Lu-PSMA-RLT) ist in Deutschland für Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom nach Ausschöpfung der Standardtherapieoptionen im Rahmen eines individuellen Heilversuches verfügbar. Voraussetzung für die Therapieeignung ist eine ausreichend hohe Expression des prostataspezifischen Membranantigens (PSMA) auf der Tumorzelle. Diese wird mit Hilfe eines Gallium-68 markierten PSMA-Liganden im Rahmen einer Positronen-Emissions-Tomographie (68Ga-PSMA-PET) überprüft. In retrospektiven Studien wird die PSA-Ansprechrate unter 177Lu-PSMA-RLT dennoch nur mit 30-50% angegeben und alle Patienten entwickeln letztendlich ein Rezidiv. Daher besteht eine dringende klinische Notwendigkeit Mechanismen zu identifizieren, die die Effektivität von bzw. die Resistenz gegen 177Lu-PSMA-RLT bedingen. Diese Informationen können helfen, neuere, rationalere sowie potentiell effektivere und sicherere Kombinationstherapien für Prostatakarzinom-Patienten zu entwickeln. 

Ziel dieser Studie ist es, anhand PET-gesteuerter Biopsien a) die intratumorale Heterogenität zu charakterisieren und b) die patientenindividuellen 177Lu-PSMA-RLT-induzierten, adaptiven Tumorzellantworten zu identifizieren und mit dem klinischen Ansprechen zu korrelieren. Hierzu wird das entnommene Tumormaterial histopathologisch/immunhistochemisch, molekularbiologisch und biochemisch aufgearbeitet. Die in dieser Studie gewonnenen Erkenntnisse werden zu einem besseren Verständnis der Tumorbiologie des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms und der Entwicklung 177Lu-PSMA-RLT-induzierter Resistenzmechanismen beitragen und könnten den Weg für eine individualisierte Medizin ebnen.

Dr. Wolfgang Strube, Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik

Wahnhaftes Erleben stellt ein wesentliches diagnostisches Merkmal für das akute Krankheitsstadium bei Menschen mit Schizophrenien und akuten psychotischen Störungen dar und geht mit wesentlichen Beeinträchtigungen von Wahrnehmungs- und Entscheidungsprozessen einher, nämlich mit voreiligen Schlussfolgerungen auf der Grundlage von zu wenig sensorischer Evidenz: dies wird als sog. Jumping-to-Conclusions Verhalten bezeichnet. Anhand computergestützter Versionen eines etablierten Testinstruments, der sogenannten Beadstask, können Wahrnehmungs- und Entscheidungsprozessen betroffenen Patienten sowie im Kontrast dazu bei gesunden Probanden systematisch untersucht werden. Durch die gleichzeitige Erhebung und Gegenüberstellung der Verhaltensebene (Wahn) mit neurobiologischen Daten können spezifische Störungen von Wahrnehmungs- und Entscheidungsprozessen auf deren neurobiologische Korrelate zurückgeführt und so einer Behandlung anders zugänglich gemacht werden. Dieses Vorgehen konnte bislang durhc die Arbeitsgruppe des Antragsstellers für Beeinträchtigungen der glutamatergen und dopaminergen Neurotransmission untersucht und aufgezeigt werden. Dabei zeigte sich, dass Jumping-to-Conclusions mit dem Vorhandensein wahnhafter Symptome assoziiert ist und dass dies einen großen Einfluss auf das Glutamat-assoziierte Verhalten hat. Diese Ergebnisse bestätigen damit erstmals Hypothesen des neuen Forschungsfeldes der ‚Computationalen Psychiatrie‘, wobei deren Theorien davon ausgehen, dass es bei der wahnhaften Verarbeitung im Rahmen einer Schizophrenie zu frontokortikal erniedrigter NMDA-Rezeptor vermittelter Neurotransmission und zu einem Überwiegen frontaler dopaminerger Neurotransmission kommt. Gestützt auf dieses sog. ‚Computational Framework‘ für die Schizophrenie  und den dargestellten Vorarbeiten leiten sich nun die Fragestellungen ab, durch welche psychopharmakologischen Therapien wahnhaftes Erleben und Jumping-to-Conclusions Verhalten modifiziert werden können, ob psychotherapeutische Behandlungsmodalitäten ebenfalls zu einer Besserung beitragen (hier insbesondere Metakognitives Training) und inwieweit die beobachteten Beeinträchtigungen in spezifischen Krankheitsstadien auftreten. Ziel des vorgelegten Projektes ist die Bearbeitung dieser Fragestellungen, wobei sich relevante Anknüpfungspunkte im Sinne einer Kooperation mit dem Schwerpunkt Medical Information Science ergeben, wobei langfristig eine Zusammenarbeit zur computationalen Modellierung der erhobenen Daten unter Einbeziehung neurobiologischer Daten (sog. Brain Behavior Mapping) angestrebt wird.

Dr. Christoph Westerhausen, Physiologie

Physikalische und funktionelle Mechanismen der Interaktionen an Zell- und Gefäßwänden

Barrieren sind für die Funktion eines Organismus, z.B. für regulierten Stofftransport, von fundamentaler Bedeutung und stellen sich einerseits als die Zellmembran, andererseits auch als Gefäßwand dar. Mögliche Transportwege umfassen u.a. vesikulären sowie diffusiven Transport durch Membranporen. Zudem gibt es Interaktion zwischen Zellen und Gefäßwänden, die insbesondere bei zirkulierenden Tumorzellen (CTC) und Mechanismen der Metastasierung eine hohe Bedeutung hat. Ziel ist es, das Verständnis von grundlegenden Mechanismen solcher Transporte und Interaktionen auf zellulärer Ebene zu verbessern und zu prüfen, inwiefern diese Prozesse auch an der intakten Gefäßwand unter Fluss mit ausgeprägter Glykokalyx greifen.

Unsere grundlegenden Vorarbeiten auf zellulärer Ebene zeigen, dass Transport an Lipidmembranen in der Nähe von Membranphasenübergängen begünstigt wird. Dieses Phänomen ist zudem sensitiv gegenüber Variation von Temperatur, Fluss und pH. Im Gegensatz hierzu ist in vivo jedoch die Oberfläche der Endothelzellen durch die Glykokalyx verändert. Es ist jedoch nicht klar, inwieweit die stark nicht-linearen Transport- und Interaktionsphänomene vom Modellsystem auf in vivo Bedingungen übertragen werden können.

Klinische Relevanz ergibt sich durch Möglichkeiten lokaler Therapieansätze, wie z.B.

• Unterbindung Blutfluss mittels Sperrkatheter => Gezielte Reduktion der Glykokalyx-Barriere
• Unterbindung von Signalkaskaden über die Endothelbarriere
• Pathologische Auswirkungen der Glykokalyx-Reduktion bei Diabetes mellitus Typ I [2] auf Permeabilität
• Methode zur schonenden, transienten Permeabilisierung, z.B. für Wirkstoff Screenings

Dr. Christian Pfob, Nuklearmedizin

Bei der Mehrzahl der Schilddrüsenkrebsarten handelt es sich um differenzierte Schilddrüsenkarzinome, wobei papilläre Schilddrüsenkarzinome den höchsten Anteil darstellen, gefolgt von follikulären Schilddrüsenkarzinomen. Metastasen eines Schilddrüsenkarzinom stellen eine häufige Todesursache bei Patienten mit Schilddrüsenkarzinomen dar und die Radioiodtherapie ist eine der Haupttherapiesäulen für diese Patienten. Die Resistenz des Schilddrüsenkarzinoms gegenüber Radioiod ist jedoch ein bedeutendes klinisches Problem. Die kurzzeitige Hemmung von MEK kann die Iodeinlagerung in BRAF-Wildtyp und eine kombinierte Hemmung von BRAF und MEK kann die Iodeinlagerung in BRAFV600E-mutierten, radioiodresistenten Schilddrüsenkarzinomen wiederherstellen. Dadurch kann wieder auf die Haupttherapiesäule in Form einer Radioiodtherapie zugegriffen werden.
Die Frage, bei wie vielen Schilddrüsenkarzinompatienten die Iodeinlagerung, ausreichend für eine Radioiodtherapie, dadurch erhöht werden kann, ist bisher nicht vollständig geklärt. Daneben soll erfasst werden, wie sich der Thyreoglobulinspiegel unter der Therapie verhält.

Prof. Dr. Elke Hertig, Regionaler Klimawandel und Gesundheit

Der Einfluss von Wetterereignissen und Luftschadstoffen auf die Gesundheit ist in zahlreichen Studien aufgezeigt worden. So wurde zum Beispiel in der Arbeit von Hertig et al. (2019) festgestellt, dass mittelhohe bis hohe Ozonwerte mit steigenden Raten von Herzinfarkten in der Region Augsburg einhergehen. Krebserkrankungen gehören zu den häufigsten Todesursachen. Ob aber auch diese von den Auswirkungen extremer Wetterereignisse oder schadstoffhaltiger Luft betroffen sind, war bisher kaum Gegenstand von Untersuchungen. In der klinischen Praxis fällt subjektiv immer wieder eine periodisch-zeitliche Häufung von Krebstodesfällen auf, die bisher nicht erklärt ist, was den Einfluss von Umwelteinflüssen auf den Sterbezeitpunkt möglich erscheinen lässt.

Im vorliegenden Projekt sollen daher Einflüsse klimatischer und lufthygienischer Parameter sowie der Wetter- und Witterungsverhältnisse auf Sterbefälle aufgrund von Krebserkrankungen anhand des Krebsregisters des UK Augsburg untersucht werden. Das seit dem Jahr 2000 umfassend geführte Krebsregister, das die Daten von etwa 12.000 am Klinikum behandelten Patienten pro Jahr enthält, erlaubt es, pseudonymisierte oder anonymisierte Daten unter anderem zu Diagnosen, Geschlecht und Alter der Patienten, Datum der Diagnosestellung und Sterbedatum für die letzten 20 Jahre am UK Augsburg in Hinblick auf mögliche klimatische und lufthygienische Zusammenhänge tagesgenau zu analysieren. Dieses Register, sowie die Wetter- und Luftqualitätsdaten (z. B. tägliche Messdaten meteorologischer Größen wie Lufttemperatur, Luftdruck, Luftfeuchte und Sonnenscheindauer, Luftschadstoffe wie Ozon, Stickoxide und Feinstaub) des Deutschen Wetterdienstes bzw. des Bayerischen Landesamtes für Umwelt, die uns in Augsburg zur Verfügung stehen, bilden eine sehr gute Datengrundlage zur Erforschung dieser Thematik.

Es sollen unter anderem folgende Fragestellungen geklärt werden: Lassen sich Unterschiede in Bezug auf Geschlecht und Alter der Patienten feststellen? Welche Krebspatienten sind besonders anfällig gegenüber Wetter und Luftschadstoffen? Gibt es saisonale Unterschiede bei der Sterblichkeit der Patienten? Wie groß ist der Unterschied zwischen der Gesamtsterblichkeit in Augsburg und den Krebspatienten des UK bei extremen Wetter- und Luftschadstoffwerten – d.h. sind schwerkranke Menschen überproportional stark betroffen? Gibt es Tumorentitäten-abhängige Trends?

Projektverantwortliche:

Prof. Dr. Elke Hertig, Professur für Regionalen Klimawandel und Gesundheit, Forschungsschwerpunkt der Environmental Health Sciences, Medizinische Fakultät der Universität Augsburg

Prof. Dr. Martin Trepel, II. Medizinische Klinik bzw. Interdisziplinäres Cancer Center des Universitätsklinikums (UK) Augsburg.

Literatur:

Hertig, Elke, Schneider, Alexandra, Peters, Annette, von Scheidt, Wolfgang, Kuch, Bernhard, Meisinger, Christa (2019): Association of ground-level ozone, meteorological factors and weather types with daily myocardial infarction frequencies in Augsburg, Southern Germany. Atmospheric Environment, 217, 116975. https://doi.org/10.1016/j.atmosenv.2019.116975

Dr. med. Judith Kasper, Radiologie und Neuroradiologie

Die computer-basierte Erkennung von Texturmustern in Bilddatensätzen („Radiomics“) nimmt gerade im Fachgebiet der Radiologie einen immer größer werdenden Stellenwert ein.

Mit Hilfe von Radiomics können aus computertomographischen Datensätzen quantitative Werte ermittelt werden, was mit dem menschlichen Wahrnehmungsvermögen nicht möglich ist.

Damit es allerdings zu einer Pathologieerkennung mittels Radiomics kommen kann, müssen zunächst Vergleiche mit Normalbefunden erfolgen. Basierend auf der Divergenz zwischen Normalbefund und Pathologie kann dann im Anschluss ein charakteristisches Radiomics-Profil erstellt werden.

In Bezug auf den Harnstau wurde bereits herausgefunden, dass mittels Radiomics Phlebolithen von Harnleiterkonkrementen beziehungsweise Konkrementen in der Harnblase differenziert werden können. Da diese Unterscheidung teils schwierig sein kann, könnten den Patienten durch diese digitale Mustererkennung invasive Untersuchungen erspart bleiben.

Offen bleibt allerdings die Frage, ob mittels Radiomics ebenfalls ein Harnstau anhand von Nierenparenchymveränderungen detektiert werden kann. Da ein Harnstau für den Befunder bereits visuelle Veränderungen im low dose Uro-CT aufweist, ist eine automatisierte Erkennung durchaus denkbar. Allerdings sind gerade die geringgradigen Veränderungen für den Untersucher teils schwierig zu erkennen und gegebenenfalls auch untersucherabhängig. Diese Frage soll mittels der durchgeführten Proof-of-Concept-Studie beantwortet werden und gegebenenfalls ein automatisierter Algorithmus erstellt werden. Durch dieses Verfahren könnte ein Harnstau schneller und womöglich auch präziser detektiert werden und das Ergebnis stände dem Kliniker schneller zur Verfügung, was eine frühzeitigere Behandlung für den Patienten bedeutet.

Malte Kircher, Nuklearmedizin

Das Marginalzonenlymphom (MZL) gehört mit etwa 10% aller Non-Hodgkin-Lymphome zu den häufigeren Lymphomentitäten und wird in drei Hauptformen unterteilt: Das splenische, das nodale und das extranodale MZL, wobei letzteres meist als „mucosa associated lymphatic tissue lymphoma“ oder MALT-Lymphom bezeichnet wird. Der Goldstandard in der Ausbreitungsdiagnostik bzw. dem initialen Staging aller Hodgkin-Lymphome und FDG-aviden Non-Hodgkin-Lymphome ist die Positronen-Emissions-Tomographie/Computertomographie (PET/CT) mit dem Glukoseanalogon 18F-FDG (FDG). Beim MZL erzielt die FDG PET/CT jedoch nur eine Sensitivität zwischen 50% und 80%, was insbesondere an einer hohen Variabilität der Glukoseaufnahme liegt.

Da die Therapie im Wesentlichen von den Ergebnissen der Ausbreitungsdiagnostik abhängt und die FDG PET/CT – ansonsten der unangefochtene Goldstandard in der Lymphomdiagnostik – keine ausreichend guten Ergebnisse liefern kann, wird aktuell die Durchführung einer Knochenmarkbiopsie, einer Kolo-/Gastroduodenoskopie sowie einer CT zum initialen Staging empfohlen. Mit 68Ga-Pentixafor steht seit einigen Jahren ein PET-Tracer zur Verfügung, der die Expression des C-X-C Chemokin Rezeptors 4 (CXCR4) in vivo darstellen kann. Es konnte gezeigt werden, dass MZL den CXCR4 stark überexprimieren. Diese Zelleigenschaft kann ausgenutzt werden, um Lymphomzellen mittels PET/CT sichtbar zu machen (CXCR4 PET/CT).

Die Frage, ob die CXCR4-gerichtete PET/CT der FDG PET/CT in der Ausbreitungsdiagnostik des MZL überlegen ist und somit einen positiven Einfluss auf das Therapiemanagement hat, konnte bis jetzt noch nicht abschließend beantwortet werden.

Ziel dieses Forschungsprojektes ist es daher die Frage zu beantworten, inwieweit die 68Ga-Pentixafor PET/CT einen Einfluss auf die initiale Klassifikation, das Therapiemanagement und letztendlich die klinische Prognose hat. Prospektiv sollen Patienten mit Verdacht auf MZL in die Studie eingeschlossen werden.

PD Dr. Kristin Pogoda, Physiologie

Connexine (Cx) sind Transmembranproteine, die eingebaut in die Zellmembran Gap Junction Kanäle zwischen benachbarten Zellen bilden und den interzellulären Austausch von Signalmolekülen bis 1,8 kDa ermöglichen. Neben ihrer Kanalfunktion können Cx auch kanalunabhängig als Adapterproteine intrazelluläre Signalwege beeinflussen, die über Protein-Protein-Interaktionen und posttranslationale Modifikationen reguliert werden. Im Gefäßsystem spielen Connexine für die elektrotonische Signalausbreitung über Gap Junctions, aber auch für die intrazelluläre Steuerung zellulärer Funktionen eine wichtige Rolle.

Bei Gefäßumbauprozessen, die mit einer erhöhten Zellmigration verbunden sind, wie z.B. Wundheilung und Angiogenese, kommt es zu Veränderungen der vaskulären Cx-Expression. Unsere Vorarbeiten haben gezeigt, dass Cx43 kanalunabhängig die Zellmigration (u.a. von Endothelzellen) und assoziierte Zytoskelettänderungen, wie die Filopodienpodienbildung, über den C-terminalen zytoplasmatischen Cx-Teil erhöht. 

Neueste Studien zeigen, dass auch verkürzte Isoformen von Cx, die durch interne alternative Translation des Gentranskripts entstehen, natürlich vorkommen. Bei diesen verkürzten Cx wird nur der C-terminale zytoplasmatische Teil ohne Membranverankerung exprimiert. Von Cx43 wurden bereits sechs verschiedene Isoformen identifiziert, wobei eine 20 kDa-Isoform die am häufigsten exprimierte kurze Isoform zu sein scheint. Welche zellulären Funktionen diese ausüben und unter welchen Bedingungen es zur Expression kommt, ist jedoch weitgehend unklar.

Unser Ziel ist es, die Expression und zelluläre Lokalisation natürlich vorkommender verkürzter Cx-Isoformen in endothelialen Zellen zu untersuchen und insbesondere deren Rolle bei der Regulation von Migration und Zytoskelettänderungen zu identifizieren.

Prof. Dr. Christoph Schmid, Hämatologie und Onkologie

Die strukturierte Erhebung von patient-reported outcome (PRO) Daten gilt in der klinischen Forschung als wichtige Ergänzung zur Erfassung objektiver Parameter und wird zunehmend als eigener Studienendpunkt erfasst. Für einen breiteren Einsatz, beispielsweise im Vergleich unterschiedlicher Therapie-Strategien, fehlen jedoch Krankheits- und Prozedur-unabhängige Instrumente. Innerhalb des vorliegenden Projekts sollen vorhandene Systeme für die Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Health-related Quality of Life, HRQOL) nach allogener Stammzell-Transplantation (SZT) optimiert und für die elektronische Erfassung angepasst werden.

Dabei werden zwei einfache generische, d.h. krankheitsübergreifende Instrumente (PROMIS Global Health, PROMIS-29), mit dem Prozedur-spezifischen Instrument FACT-BMT (Functional Assessment of Cancer Therapy - Bone Marrow Transplantation) verglichen. Primäres Ziel ist die Evaluation der Wertigkeit von PROMIS Global Health/PROMIS-29 im Vergleich zu FACT-BMT für die Erfassung der HRQOL nach SZT, sowie die Korrelation mit klinischen Ergebnissen. Parallel erfolgt eine vergleichende Bewertung durch die Patienten bezgl. Relevanz der abgefragten items, nicht berücksichtigter Bereiche der HRQOL (finanzielle, soziale und geschlechts-spezifische Aspekte, Sexualität, Familienplanung, Betroffenheit von Familie/Kindern) sowie der Anwenderfreundlichkeit der verschiedenen Instrumente.

Durch den Vergleich der Instrumente unter besonderer Berücksichtigung der Patienten-Perspektive wird ein optimiertes Instrument zur Erfassung der HRQOL nach entwickelt. Auf dieser Grundlage wird ein längerfristiges Forschungsprogramm zu verschiedenen Aspekten der HRQOL initiiert, was deutschlandweit auf dem Gebiet der SZT einzigartig ist. Dies ermöglicht die Kooperation mit klinischen Studiengruppen durch Begleit-Forschungsprojekte zur HRQOL. Weiter können vor Ort die Compliance der Patienten während und nach der SZT verbessert und die Behandlungsqualität gezielt optimiert werden.

Prof. Dr. Christoph Schmid¹, Prof Dr. Frank Kramer², Dr. Magdalena Hopfgartner¹

1: Medizinische Klinik II, Universitätsklinikum und Medizinischen Fakultät der Universität Augsburg

2: Fakultät für angewandte Informatik der Universität Augsburg

Dr. med. Matthias Schrempf, Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie

Patienten, die sich aufgrund einer Krebserkrankung einer Operation unterziehen müssen, leiden häufig unter einer reduzierten Lebensqualität. Diese reduzierte Lebensqualität ist zum einen durch Symptome der Tumorerkrankung selbst, zum anderen durch psychische Belastungen, Ängste, Müdigkeit, Schmerzen und eine reduzierte Schlafqualität bedingt. Unbehandelt können diese Symptome den Erfolg einer Tumortherapie beeinträchtigen und sich sogar negativ auf das chirurgische Ergebnis auswirken.

In vielen Bereichen der Medizin wurden Interventionen, die auf virtueller Realität basieren, bereits erfolgreich eingesetzt. Diese sind nicht invasiv, einfach anzuwenden und meist kosteneffektiv - insbesondere im Vergleich zu Interventionen, die mehr Equipment und Personal erfordern.

Vor diesem Hintergrund haben wir eine randomisierte Pilotstudie ins Leben gerufen. Diese untersucht den Einfluss einer auf virtueller Realität basierenden Stressreduktion auf das Wohlbefinden und verschiedene Aspekte der Lebensqualität bei Patienten, die sich aufgrund einer Krebserkrankung einer Operation unterziehen müssen. Bei diesem Projekt werden wir von der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) und einem Start-up aus den USA unterstützt. Die Studie wurde im Deutschen Register Klinischer Studien registriert (DRKS00020909).

Aufbauend auf dieser Arbeit ist geplant, weitere perioperative Einsatzmöglichkeiten von virtueller Realität, insbesondere im Bereich der frühen postoperativen Rehabilitation, zu untersuchen. Außerdem sollen weitere interdisziplinäre Forschungsprojekte zur Prähabilitation vor chirurgischen Eingriffen, zur Steigerung von Lebensqualität, Fitness und Patientenzufriedenheit bei malignen und schweren benignen Erkrankungen folgen.