ProTect: Entwicklung eines Hitzeaktionsplans für das Universitätsklinikum Augsburg

Dr. Irena Kaspar-Ott

Regionaler Klimawandel und Gesundheit

Der unmittelbarste Ausdruck des Klimawandels zeigt sich durch eine erhöhte Häufigkeit, Intensität und Dauer von Hitzeextremen sowie Hitzebedingungen. Bei der Vermeidung von gesundheitlichen Auswirkungen von Hitzeereignissen kommt den Beteiligten des Gesundheitswesens und Gesundheitsberufen eine zentrale Bedeutung zu, da diese eine direkte Schnittstelle zu den Risikogruppen, insbesondere den älteren und kranken Menschen, darstellen. Maßnahmenpläne zur Vorbereitung auf diese Ereignisse müssen daher insbesondere auch für Krankenhäuser entwickelt werden.

Deshalb wird in diesem intramural geförderten Projekt ein Hitzeaktionsplan für das Universitätsklinikum Augsburg (UKA) erstellt und erprobt. Konkret sollen zunächst im Rahmen einer Messkampagne kontinuierliche Messungen der Innenraumtemperaturen in den Gebäuden des UKA durchgeführt werden. Dabei werden Sensoren in Räumen in verschieden exponierten Gebäudebereichen (z. B. Süd- versus Nordseite, untere, mittlere, obere Stockwerke) und Gebäudeeigenschaften positioniert. Um die derzeitige Widerstandsfähigkeit gegenüber Hitze erfassen zu können, findet eine fragebogengestützte Erhebung statt, wie die Hitzebelastung seitens des Personals und der Patienten subjektiv wahrgenommen wird und welcher Kenntnisstand bezüglich der Auswirkungen von Hitze vorhanden ist. Darüber hinaus wird bei der Klinikumleitung bzw. verantwortlichen Abteilungen und dem medizinischen und pflegerischen Personal abgefragt, ob und welche Maßnahmen bei Hitzeereignissen bereits ergriffen werden, zum Beispiel Anpassung der Belüftung in Räumen, der Trinkmenge der Patienten, oder der Arzneimittelgaben. Eine wesentliche Beteiligung bei den Befragungen und der Kommunikation mit den verantwortlichen Stellen erfolgt durch das Zentrum für Betriebs- und Arbeitsmedizin.

Der auf den gewonnenen Informationen aufbauend entwickelte Hitzeaktionsplan soll nach einer Evaluierungsphase in einer dauerhaften Umsetzung am UKA münden.

„spatiale Charakterisierung Virus-infizierter Zellen in der humanen Bornavirus-Enzephalitis“

Nicola Jungbäck

Pathologie und Molekulare Diagnostik

Das Borna disease virus 1 (BoDV-1) ist bereits seit über einem Jahrhundert in der Veterinärmedizin bekannt, da es insbesondere bei Pferden und Schafen zur sog. Borna’schen Erkrankung führt. Im Jahr 2018 wurde erstmals gezeigt, dass das Virus auch beim Menschen zu einer meist tödlichen Enzephalitis führt.

Bis dato ist nur sehr wenig über die Pathogenese und das Verteilungsmuster der humanen BoDV-1-Infektion bekannt.

Ziel unseres Projekts ist daher die umfassende spatiale Charakterisierung der humanen BoDV-1-Enzephalitis im histomorphologischen Schnitt. Die detaillierte Charakterisierung der Virus-infizierten Zellen soll Rückschlüsse auf die Immunpathogenese sowie die Eintrittspforte der humanen Bornavirus-Enzephalitis liefern.

Für die Charakterisierung Virus-infizierter und nicht-infizierter Zellen soll die GeoMx-Technologie des Herstellers Nanostring Anwendung finden. Der digital spatial profiler ermöglicht eine räumlich aufgelöste digitale Quantifizierung der mRNA in Geweben. Ganze Gewebeschnitte werden von autoptisch gewonnenem Material Verstorbener mit Bornavirus-Enzephalitis über das Leica Biosystem – BOND-III über Multiplex-Immunfluoreszenz gefärbt. Anschließend folgt die immunhistochemische Markierung der BoDV-1-infizierten Zellen. Anhand der gefärbten und digitalisierten Schnittpräparate werden interessante Bereiche (Regions of interest (ROIs)) auf dem visualisierten Gewebe ausgewählt. Durch die GeoMx Anwendung folgt automatisiert die getrennte RNA-Isolation aus den definierten ROIs. Die Expressionsniveaus werden nachfolgend mit der nCounter Technologie (Nanostring) analysiert.

Unterschiede bei Virus-infizierten und nicht-infizierten Zellen sollen hierbei herausgearbeitet werden. Ebenso soll auf die umfassende Charakterisierung der Virus-infizierten Zellen auf pathogenetische Mechanismen, insbesondere auf die Virusausbreitung rückschließen lassen. Das bessere Verständnis der Pathogenese bei der humanen BoDV-1-Erkrankung könnte somit als Modellerkrankung zum Verständnis anderer Infektionen mit neurotropen Viren herangezogen werden.

Environmental Factors and Biomolecular Responses in Acute Myocardial Infarction

PD Dr. med. Dario Bongiovanni

I. Medizinische Klinik, Kardiologie / Umweltmedizin

Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich des akuten Myokardinfarkts (MI), stellen weltweit ein großes Gesundheitsproblem mit hohen Morbiditäts- und Mortalitätsraten dar. Die dem Myokardinfarkt zugrunde liegenden Ursachen und Mechanismen sind komplex und multifaktoriell und umfassen verschiedene biologische, genetische und Umweltfaktoren. Die klinische Relevanz des Zusammenspiels von Umweltfaktoren, Thrombozytenfunktion und Immunantwort bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit, insbesondere MI, ist jedoch noch unzureichend verstanden. Angesichts der raschen Umweltveränderungen besteht dringender Forschungsbedarf, um die biomolekularen Grundlagen dieser Zusammenhänge zu untersuchen und ihre Bedeutung im Zusammenhang mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen aufzuklären.
Dieses Projekt befasst sich mit dem komplexen Zusammenspiel von Umweltfaktoren, Thrombozytenfunktion und Immunantwort bei Herzinfarktpatienten. 
Durch den Einsatz modernster Methoden wie Thromboimmunphänotypisierung, Transkriptomanalyse und Zytokinsignaturen zur Untersuchung der zugrundeliegenden biomolekularen Mechanismen soll diese Studie neue Einblicke in die Pathophysiologie des Herzinfarkts liefern und möglicherweise neue therapeutische Ansatzpunkte identifizieren.
Die Ergebnisse dieser Forschungsarbeiten könnten erhebliche Auswirkungen auf die Verbesserung der Risikovorhersage, die Entwicklung maßgeschneiderter antithrombotischer Therapien und letztlich auf die Verringerung der Belastung durch Herzinfarkte in einer sich verändernden Umwelt haben.

Cardiovascular disease (CVD), including acute myocardial infarction (MI), is a major global health problem, leading to high rates of morbidity and mortality. The underlying causes and mechanisms of MI are complex and multifactorial, involving various biological, genetic and environmental factors. However, the clinical relevance of the interplay between environmental factors, platelet function, and immune response in patients with coronary artery disease, particularly those with MI, remains poorly understood. Given the current period of rapid environmental change, there is an urgent need for further research to investigate the biomolecular basis of these relationships and to elucidate their implications in the context of cardiovascular disease.
This project addresses the complex interplay between environmental factors, platelet function and the immune response in MI patients. 
Using cutting-edge methods such as thrombo-immune phenotyping, transcriptomic analyses and cytokine signatures to investigate the underlying biomolecular mechanisms, this study aims to provide new insights into the pathophysiology of MI and potentially identify novel therapeutic targets.
The results of this research may have significant implications for improving risk prediction, developing tailored antithrombotic therapies, and ultimately reducing the burden of MI in a changing environment.

Verbesserung der Gesundheitskompetenz von Patienten mit Lungenembolie durch eine Broschüre mit evidenzbasierten Gesundheitsinformationen: eine Machbarkeitsstudie

Dr. Simone Fischer

Lehrstuhl für Epidemiologie

Die Lungenembolie (LE) ist eine häufige Erkrankung und Gesundheitskompetenz ist notwendig, um mit möglichen körperlichen sowie psychischen Beeinträchtigungen gut umzugehen. Mit dem Projekt soll überprüft werden, inwiefern evidenzbasierte Gesundheitsinformationen zur LE in Form einer Broschüre zur Stärkung der LE-spezifischen Gesundheitskompetenz eingesetzt werden können. Patienten mit einer LE wird hierfür eine neu entwickelte Broschüre während ihres Aufenthaltes im UKA zur Verfügung gestellt. Zusätzlich wird eine Erinnerungsnachricht eingesetzt, um die Nutzung der Broschüre im weiteren Verlauf anzuregen. Geplant sind eine Interventionsgruppe und eine Kontrollgruppe mit jeweils 60 Teilnehmern. Ziel ist es, durch die Bereitstellung der Broschüre das Informationsbedürfnis der Patienten zu erfüllen und damit die LE-spezifische Gesundheitskompetenz zu verbessern. Die Gesundheitskompetenz wird mit dem für diesen Zweck neu entwickelten HeLP-Fragebogen erfasst. Des Weiteren soll untersucht werden, ob durch die Broschüre eine Verbesserung von weiteren patientenorientierten und informationsbezogenen Endpunkten (z.B. gesundheitsbezogene Lebensqualität, psychisches Befinden, Kommunikation mit behandelnden Ärzten und Angehörigen) erwartet werden kann. Das Projekt soll als Vorarbeit für eine anschließende größere multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie (RCT) dienen. Ziel dieser Machbarkeitsstudie ist es, Rekrutierungs- und Randomisierungsprozesse zu testen, sowie Informationen über die Bereitschaft zur Studienteilnahme, die Akzeptanz und mögliche Ausgestaltung der Intervention (z.B. Zeitpunkt, Art und Häufigkeit von Erinnerungsnachrichten), die Auswahl von relevanten Endpunkten, die Akzeptanz von Fragebögen und die erwarteten Effektstärken der Intervention in Bezug auf unterschiedliche Endpunkte zu gewinnen.

Analyse der hämodynamischen Biomarker in der Aortopathie Prädiktion mithilfe von FSI‐gestützten Simulationsmodellen

Fabian Hundertmark

Klinik für Herz,- und Thoraxchirurgie

Das thorakale Aortenaneurysma bezeichnet die Dilatation der thorakalen Hauptschlagader über einen Gefäßdurchmesser von 4 cm. Mit zunehmender Diametererweiterung steigt das Risiko für das Auftreten eines akuten Aortensyndroms, welches die Krankheitsentitäten Aortendissektion, intramurales Hämatom und penetrierendes Aortenulkus umfasst, und mit erheblicher Morbidität und Mortalität verbunden ist. Die aktuelle Risikoeinschätzung für ein akutes Aortensyndrom ist aufgrund multifaktorieller Einflüsse klinisch unzureichend definiert. Die Indikation für einen operativen Aortenersatz basiert derzeit hauptsächlich auf dem maximalen Gefäßdurchmesser und beträgt bei Patienten ohne Begleiterkrankungen und Risikofaktoren 5,5 cm.
Folgendes Projekt konzentriert sich auf das individuelle Blutflussprofil innerhalb der Aorta sowie die daraus resultierenden Druckverhältnisse und Wandscherkräfte an der Aortenwand, einem spezifischen Aspekt der Pathogenese und dem Progress von Aortopathien. Moderne Bildverarbeitungs- und Simulationsverfahren, insbesondere die Fluid-Structure-Interaction (FSI) Methode, haben in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung in der Aortopathie-Forschung gewonnen. Diese Methoden ermöglichen die Simulation und Analyse von Flussprofilen und mechanischen Wechselwirkungen zwischen flüssigen und festen Komponenten. 
In Zusammenarbeit mit der Naturwissenschaftlich-Mathematischen-Technischen Fakultät der Universität Augsburg soll ein FSI-Simulationsprogramm entwickelt werden, welches die Integration von individuellen, aus CT-Bilddaten erstellten Aortenmodellen erlaubt. Mithilfe dieses Simulationsmodells sollen biomechanische Parameter wie Verwirbelungen des Blutflusses, Druckverhältnisse und resultierende Wandscherkräfte an der Aortenwand simuliert, quantifiziert und analysiert werden. 
Das Hauptziel ist die Untersuchung von Aortenmodellen von Patienten mit einem „Moderate-sized-aortic-aneurysm“ (MSAA, das heißt einem Gefäßdurchmesser von 4,0–5,0 cm) hinsichtlich ihrer individuellen Flussprofile. Mithilfe der gewonnenen biomechanischen Daten sollen prädiktive hämodynamische Biomarker identifiziert werden, welche potentiell eine Optimierung der Risikostratifizierung von Aortopathien und damit zugleich des klinischen Managements und der Indikationsstellung für einen operativen Aortenersatz erlauben.

Spatial transcriptomic characterization of immune escape mechanisms in patients with myeloid malignancies relapsing after allogeneic stem cell transplantation via GeoMx Nanostring techniquen

Dr. Tatjana Sauerer

Stammzelltransplantation und zelluläre Therapie

Die akute myeloische Leukämie (AML), das myelodysplastische Syndrom (MDS) und myeloproliferative Neoplasien (MPN) sind aggressive, maligne Erkrankungen des blutbildenden Systems. Obwohl die Behandlung mittels Stammzelltransplantation großes kuratives Potential bietet, ist das Wiederauftreten der Erkrankung (= Rezidiv) nach einer solchen Behandlung die häufigste Todesursache. Die Behandlung des Rezidivs ist leider schwierig, da die leukämischen Zellen verschiedenste sog. Immune Escape Mechanismen entwickeln, um der Kontrolle des Immunsystems zu entkommen.
In diesem Kontext spielt das Knochenmark und sein Mikromilieu als zentraler Schauplatz der Immune Escape Wege eine große Rolle, da eine genauere Untersuchung des Knochenmarks zum besseren Verständnis der Rezidiv-Entstehung beitragen könnte. Insbesondere bei Rezidiven, die in nahezu jedem Organ auftreten können (= extramedulläre Rezidive), wäre eine multimodale Analyse des Knochenmarks von großem Vorteil.
In diesem Projekt möchten wir mittels der Nanostring GeoMx Platform das RNA-Profil definierter Bereiche im Knochenmark untersuchen (spatial transcriptomics). Dabei verfolgen wir die folgenden Ziele:

1. Charakterisierung des Transkriptoms von Knochenmark Biopsien und extramedullären Rezidiven mit Fokus auf leukämische Blasten und benachbarten Immunzellen
2. Identifizierung von Unterschieden in der Genexpression zu verschiedenen klinischen Zeitpunkten (Diagnose, Remission, medulläres und extramedulläres Rezidiv, „gesundes“ Kontroll-Knochenmark)
3. Detektion von bereits bekannten aber auch bisher unbekannten Immune Escape Genen und Signalwegen, die zur Rezidiv-Entstehung beitragen

Die Ergebnisse dieses Projekts tragen zu einem besseren Verständnis der Immune Escape Mechanismen nach allogenener Stammzelltransplantation bei und könnten neue Kandidaten-Gene liefern, um den Immun-Evasions Prozess im individuellen Fall gezielt zu therapieren.

Identifizierung der genetischen und epigenetischen Grundlagen von adrenokortikalen Tumoren im Kindes- und Jugendalter (EpiGenPAT)

Prof. apl. Dr. Michael Kuhlen

Kinder- und Jugendmedizin

Adrenokortikale Tumore (ACT) umfassen adrenokortikale Adenome (ACA), Tumore unklarer Dignität (ACx) und adrenokortikale Karzinome (ACC). ACT sind im Kindes- und Jugendalter sehr selten vorkommende Tumore. Die Differenzierung zwischen gutartigen (benigne) ACA einerseits und bösartigen (maligne), hochaggressiven ACC andererseits ist histopathologisch schwierig, die Prognose bei fortgeschrittenen ACC ist schlecht. Immunhistologische und/oder molekulargenetische Surrogatmarker würden helfen, maligne und benigne Tumore präziser trennen zu können.
In EpiGenPAT-Projekt  zielen wir auf eine umfassende, genetische und epigenetische Charakterisierung dieser Tumore im Kindes- und Jugendalter ab. Methodisch werden wir hierfür sowohl das Genom (vermittels Whole Exome Sequenzierungen), als auch das Transkriptom auf Ebene des Tumor-Bulks und von Einzelzellen (single transcriptome sequencing) betrachten. 
Ziel dieser Untersuchungen ist es, molekulare Marker für Hochrisikotumore zu finden, welche von einem intensivierten Behandlungsregime profitieren würden. Ebenso werden wir – auch auf Einzelzellebene - versuchen neue therapeutische Zielstrukturen für eine gezielte Therapie zu identifizieren. 
Insgesamt werden wir also eine umfassende Charakterisierung dieser bislang nur unvollständig verstandenen Entität durchführen. Diese soll mittelfristig in einer molekularinformierten Risikostratifizierung münden und den Weg für neue Therapien in der Klinik ebnen.

Circular RNAs in the disease onset and progression of liposarcoma

Dr. Dimyana Neufeldt

Pathologie und Molekulare Diagnostik

Liposarkome sind bösartige Tumoren des Fettgewebes. Sie bilden eine sehr heterogene Untergruppe der seltenen Weichteilsarkome, die sich nicht nur in ihrer zugrundeliegenden Genetik, in ihren klinischen Verläufen und Prognosen, sondern auch im Ansprechen auf unterschiedliche Behandlungen unterscheiden. Aufgrund ihrer Seltenheit und der Ähnlichkeiten im klinischen Erscheinungsbild werden sie allerdings auf die gleiche, unspezifische Weise therapiert. Bei den aggressiven Liposarkomen sinkt daher die 5-Jahres-Überlebensrate auf unter 10%, sodass individuelle Therapiestrategien dringend benötigt werden. In diesem Zusammenhang untersuchen wir nicht-kodierende RNAs (ncRNAs) als vielversprechende Zielstrukturen in dieser Entität. Da nur 1-3% des menschlichen Genoms Protein-kodierende Gene darstellen, bilden die ncRNAs die mit Abstand größte Fraktion. Ihre außerordentlich wichtige Funktion besteht darin, die Genexpression auf unterschiedlichste Weisen zu regulieren. Eine fehlerhafte Regulierung kann oftmals Krankheiten verursachen. Tatsächlich wurden ncRNA bereits in den meisten Krebsarten dereguliert vorgefunden. Zusätzlich zu ihrem enormen regulatorischen Potential, sind ncRNAs selbst sehr spezifisch in bestimmten Gewebetypen, Zelltypen, Krankheiten oder sogar in ganz bestimmten Krankheitsstadien exprimiert, sodass durch das Anvisieren dieser ncRNAs Krankheiten sehr spezifisch und mit geringeren Nebenwirkungen therapiert werden könnten.  Gegenüber den linearen ncRNAs, weisen zirkuläre ncRNA (circRNAs) weitere Vorteile auf. Aufgrund ihrer zirkulären Struktur sind sie deutlich stabiler und können daher nicht nur als langanhaltende Modultoren, sondern auch als spezifische Biomarker eingesetzt werden, da sie erst nach längerer Zeit abgebaut werden und bereits in allen Körperflüssigkeiten vorgefunden wurden. Da bislang keine circRNAs in Liposarkomen identifiziert wurden, ist es unser Ziel, Liposarkom-spezifische circRNAs zu finden, die als neue Zielstruktur bei der Behandlung dieses Tumors dienen könnten. 

Charakterisierung des zellulären Immunstatus bei Patient*innen, die mit einer Radionuklidtherapie behandelt werden

Dr. Johanna Waidhauser

2. Medizinische Klinik, Onkologie

Eine Behandlung mit einer Radionuklidtherapie (RNT) ist für bestimmte Tumorarten wie das Prostatakarzinom oder Schilddrüsenkarzinom seit längerem etabliert, bekommt aber durch immer neue Kombinationen und Zielstrukturen auch bei anderen Tumorarten eine zunehmende Bedeutung. Die Wirkweise ist zum einen durch die direkte Strahlenwirkung auf die Tumorzelle erklärt, scheint aber auch in einer Steigerung der körpereigenen Anti-Tumor-Immunantwort zu liegen. Hierfür gibt es bisher hauptsächlich Daten von Patientinnen und Patienten, die einer Bestrahlung von extern unterzogen wurden und nur wenige und hauptsächlich aus Mausmodellen gewonnene Daten zur RNT. Noch dazu sind diese Daten teils widersprüchlich. Insbesondere für eine Kombination aus RNT und Immuntherapie, wie sie in Zukunft an Bedeutung gewinnen wird, scheint das Verständnis der immunologischen Veränderungen, die eine RNT hervorruft, von großem Interesse. Das Ziel der vorliegenden Studie ist die Charakterisierung von peripheren Lymphozyten und einer Vielzahl von Subgruppen und Oberflächenmarkern unter einer Radionuklidtherapie mit dem Fokus auf Aktivierung oder Inhibierung diese Zellen. Hierfür sollen 3 Patientenkohorten (Prostatakarzinom-Patienten, welche nach Vortherapien mit 177-Lutetiummarkierten PSMA-Liganden behandelt werden; Schilddrüsenkarzinom-Patienten unter adjuvanter Radiojod-Therapie; Patienten mit lebereigenem Tumor, die einer SIRT unterzogen werden) vor und zu bestimmten Zeitpunkten nach der RNT untersucht werden. Mittels Durchflusszytometrie werden im peripheren Blut die Lymphozyten und deren Subgruppen bestimmt und mit den Ausgangswerten verglichen.
Das Projekt erfolgt als Zusammenarbeit der Klinik für Nuklearmedizin, der Klinik für diagnostische und interventionelle Radiologie und der 2. Medizinischen Klinik am Universitätsklinikum Augsburg. 

Cellular and humoral immunity i-ansi -Wall -pedantic -Wextran 25-OH vitamin D deficient patients with hypoparathyroidism

Dr. med. Christina Berr-Kirmair (I. Medizinische Klinik)

Dr. med. Mathias Lutz (II. Medizinische Klinik)

Der chronische Hypoparathyreoidismus (HypoPT) ist eine seltene Erkrankung, bei der die Nebenschilddrüsen dauerhaft nicht ausreichend Parathormon (PTH) produzieren. Dadurch kommt es zu einer fehlenden Konvertierung von 25-OH-Vitamin D in die aktive Form 1,25-OH-Vitamin D sowie zur Entwicklung einer Hypokalzämie und Hyperphosphatämie mit entsprechender Begleitsymptomatik. Neben seinen Einflüssen auf die Kalzium- und Phosphat-Homöostase vermittelt Vitamin D auch pleiotrope Effekte auf das Immunsystem. Lymphozyten und andere Immunzellen exprimieren Rezeptoren für Vitamin D und PTH und können 1,25-OH-Vitamin D aus seiner Vorstufe selbst synthetisieren, sodass es unter anderem zu einer bedarfsgerechten autokrinen Aktivierung der Immunzellen kommt. Daneben wird auch der humorale Schenkel der Immunantwort durch Vitamin D beeinflusst.
In einer vergleichenden Studie wiesen HypoPT-Patient:innen einen 1,5-fachen Anstieg an infektionsbedingten Krankenhausaufenthalten im Vergleich zu alters- und geschlechtsadjustierten Kontrollen auf. Diese Patient:innen können durch den PTH-Mangel 25-OH-Vitamin D nicht in die aktive Form 1,25-OH-Vitamin D konvertieren. Dementsprechend stellt sich die Frage, in welchem Ausmaß 25-OH-Vitamin D für das Immunsystem von Bedeutung ist, wenn 1,25-OH-Vitamin D nicht bedarfsgerecht synthetisiert werden kann.

In dieser Studie soll der Einfluss von 25-OH-Vitamin D auf das humorale und zelluläre Immunsystem bei Patient:innen mit und ohne HypoPT vor und nach einer leitliniengerechten Substitutionstherapie mit 25-OH-Vitamin D untersucht werden. Das Projekt basiert entscheidend auf der Kombination der Fachexpertise von Endokrinologie (I. Medizinische Klinik), Hämatologie (II. Medizinische Klinik) und Nuklearmedizin am Universitätsklinikum Augsburg und deren interdisziplinärer Zusammenarbeit.

Chronic hypoparathyroidism (HypoPT) is a rare disorder of the calcium phosphate homeostasis with deficiency of parathyroid hormone (PTH) and 1,25-OH-vitamin D. Besides calcium homeostasis vitamin D mediates further pleiotropic effects on the immune system. Lymphocytes and other immune cells express receptors for vitamin D and PTH can activate 25-OH vitamin D to 1,25-OH-vitamin D on their own. Furthermore, the humoral immunity is also modulated by vitamin D.

In an epidemiological study, patients with HypoPT showed a 1.5-fold increase in hospitalizations due to infections compared with age and gender matched controls. These patients are unable to convert 25-OH vitamin D in its active form 1,25-OH-vitamin D on a systemic level due to the lack of PTH. Therefore, it is unclear to what extent 25-OH-vitamin D is relevant for the immune system in patients that are unable to adjust their 1,25-OH-vitamin D levels on a need-based level.
In this study we investigate the role of 25-OH-vitamin D in patients with and without HypoPT before and after 25-OH-vitamin D supplementation and characterize different aspects of their humoral and cellular immunity. This project is based crucially on the combined expertise of endocrinology (Department of Medicine I), hematology (Department of Medicine II) and nuclear medicine at Augsburg University Hospital and their interdisciplinary collaboration.
 

Analyse zeitabhängiger Änderungen der Immunzellverteilung und Expression immunologischer Zytokine bei Patienten in verschiedenen Stadien der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK)

Mitwirkende: 

Daniele De Donato, Anja Meissner, Viktoria Peters, Nicole Pochert, Anja Fusco, Alexander Hyhlik-Dürr

Projektbeschreibung:

Die periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) ist eine inflammatorische, progressive und atherosklerotische Gefäßerkrankung, die das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse erhöht und mit einer signifikant gesteigerten Morbidität und Mortalität einhergeht. Die Pathogenese der pAVK ist äußerst heterogen, bedingt durch extrinsische Faktoren, wie Nikotinkonsum und intrinsische Faktoren, wie immunologische Prozesse.

Immunreaktionen, vermittelt von Monozyten und T-Zellen, zeigen sowohl atherogene als auch antiatherogene Wirkungen in arteriosklerotischen Erkrankungen. Ziel dieser Studie ist die Analyse potentieller Veränderungen des zeitlichen Zusammenhangs, der Aktivität und Quantität dieser Zellen im Verlauf verschiedener Stadien der pAVK . Die Klassifizierung und Quantifizierung von Monozyten und T-Zellen erfolgt dabei mittels durchflusszytometrischer Untersuchungen. Mithilfe von MACSplex-Assays und ELISA wird die Expression von T-Zell-spezifischen Zytokinen bestimmt. Die Detektion des Signalmoleküls Sphingosin-1-Phosphat (S1P), ein bedeutsamer Marker für kardiovaskuläre und entzündliche Erkrankungen, erfolgt mittels LC-MS/MS und wurde von unserer Kooperationspartnerin Professor Anja Meissner und ihrer Arbeitsgruppe etabliert. Zusätzlich wurde von unserer Arbeitsgruppe ein Assay zur in-vitro-Differenzierung der Monozytenzelllinie Tohoku Hospital Pediatrics 1 (THP1) etabliert. Dieser Assay erlaubt die Abschätzung, ob das Serum von Patient*innen mit pAVK und die darin enthaltenen Zytokine, die Monozytendifferenzierung zu atherogenen M1- oder antiatherogenen M2-Makrophagen begünstigt. 

Zur Bestimmung, ob Veränderungen in den genannten Parametern dem Fortschreiten der Erkrankung vorausgehen oder daraus resultieren, erfolgt eine Follow up Messung nach sechs und zwölf Monaten.

Erkenntnisse dieser Studie könnten dazu beitragen, die Progression der pAVK vor dem Auftreten klinischer Symptome zu prognostizieren und frühzeitig eine individualisierte Verhaltes und oder medikamentöse Therapie zu initiieren. Dieses innovative Projekt hat klinischer Relevanz und hohes Potenzial für zukünftiger Forschung.

Interessenkonflikt:

Es bestehen bei dieser Arbeit keine Interessenskonflikte.

Einflüsse von Wetterlagen auf Schlaganfallereignisse – Anwendung von Prognosemodellen auf das kurzfristige Auftreten von Schlaganfällen in einer prospektiven Kohorte

Dr. Michael Ertl und Dr. Du Preez

Neurologie, Model-based Environmental Exposure Science

Der Schlaganfall als eine weltweit häufige und schwerwiegende Erkrankung, steht im Fokus dieser Studie, die den Einfluss von Umwelteinflüssen, insbesondere Wetterlagen, auf die Häufigkeit und Schwere von Schlaganfällen untersucht. Bisherige Studien zu diesem Thema sind oft widersprüchlich und weisen methodische Schwächen auf. Eigene retrospektive Vorarbeiten zeigen, dass Temperatur und Luftfeuchtigkeit, insbesondere in großräumigen Wetterlagen, signifikante Auswirkungen auf die Schlaganfallhäufigkeit haben. Höhere Temperaturen scheinen die Anzahl von ischämischen Schlaganfälle zu erhöhen, während im Sommer niedrigere Temperaturen mit häufigeren Schlaganfällen assoziiert waren. Zyklonale Wetterlagen im Winter waren mit einem erhöhten Risiko für ischämische Schlaganfälle verbunden. Die aktuell Studie zielt darauf ab, diese Ergebnisse in einer prospektiven Kohorte von 3000 Patienten zu validieren und die Vorhersagekraft bekannter Risikofaktoren zu evaluieren. Durch die Kombination von klinischen Daten mit präzisen Wetterprognosen und Umweltparametern soll ein Vorhersagesystem entwickelt werden, das die Schlaganfallhäufigkeit in den nächsten 3-5 Tagen vorhersagen kann. Das Projekt strebt eine verbesserte Patientenversorgung und Auslastungsplanung an der Universitätsklinik Augsburg an, sowie die Weiterentwicklung von Präventions- und Behandlungsstrategien für Schlaganfälle.

GRPR-directed PET/CT in prostate cancer patients with PSMA-negative biochemical recurrence

Alexander Gäble

Nuklearmedizin

Das biochemische Rezidiv eines Prostatakarzinoms definiert sich durch einen Anstieg des PSA-Wertes nach vorangegangener radikaler Prostatektomie bzw. Strahlentherapie. Zwei große Studien konnten hierfür Inzidenzraten von 16 %, 28 % und 39 % nach 5, 10 und 15 Jahren bzw. von 34 %, 44 % und 53 % nach 10, 15 bzw. 20 Jahren zeigen. Die deutsche S3-Leitlinie Prostatakarzinom empfiehlt in diesen Fällen eine Ausbreitungsdiagnostik mittels einer PSMA-gerichteten PET/CT um die Lokalisation des Rezidiv festzustellen und eine geeignete Therapie einzuleiten. Die Entdeckungsrate, d. h. der Anteil der Patienten mit einem positiven Ergebnis in der PSMA-gerichteten Bildgebung, steigt mit zunehmenden PSA-Werten an. Mehrere retrospektive und prospektive Studien mit mehr als 3.000 Patienten berichteten über Detektionsraten für PSMA-Liganden-PET bei biochemischen Rezidiven von fast 90 %, wenn der PSA-Wert 2,0 ng/ml oder mehr erreichte. Die Nachweisleistung ist jedoch nicht einwandfrei, insbesondere bei Patienten mit PSA-Werten von weniger als 2 ng/ml während eines biochemischen Rezidivs. Fendler et al. berichteten über Entdeckungsraten von 38 % für Werte unter 0,5 ng/ml, 57 % für Werte von 0,5 bis unter 1,0 ng/ml und 84 % für Werte von 1,0 bis unter 2,0 ng/ml. Als Alternative zu PSMA ist ein weiteres vielversprechendes molekulares Ziel der Gastrin Releasing Peptide Receptor (GRPR), der von GRPR-Antagonisten (Bombesin) gebunden wird. Gastrin Releasing Peptide (GRP) wird bei verschiedenen Neoplasien als Wachstumsfaktor überexprimiert. Eine Überexpression von GRPR wurde neben dem Prostatakarzinom auch beim Lungen-, Kolorektal- und Mammakarzinom festgestellt. Studien in einer großen Kohorte von n=530 primären Prostatakarzinomen und Metastasen zeigten eine GRPR-Expression in 77 % der Prostatatumoren (41 % schwach, 32 % mäßig, 27 % stark). Bei Primärkarzinomen ist die GRPR-Expression indirekt mit dem Gleason-Score korreliert, so dass besser differenzierte Tumoren häufig eine höhere GRPR-Expression aufweisen und somit als ergänzender Marker zur PSMA-Expression dienen. Trotz vielversprechender Ergebnisse auf molekularer Ebene sind die klinischen Daten für Bombesin-Liganden-PET derzeit weit weniger umfangreich als für PSMA-Liganden-PET. Dennoch zeigen erste Daten aus zwei separaten Studien mit Patientengruppen von 4 bzw. 14 Personen vielversprechende bildgebende Eigenschaften. In diesen Studien wurden die PET-Ergebnisse durch die Histopathologie bestätigt. Darüber hinaus gibt es bereits Ansätze, GRPR als Zielstruktur für die nuklearmedizinische Therapie zu nutzen. Somit stellen sowohl PSMA-Liganden- als auch GRPR-Ligand-PET-Scans empfindliche und spezifische Methoden zur Lokalisierung von Rezidivstellen bei Prostatakrebspatienten dar. Während die PSMA-Liganden-PET im Vergleich zur GRPR-Liganden-PET eine höhere Gesamtempfindlichkeit zu zeigen scheint, ist die Empfindlichkeit der GRPR-Liganden-PET innerhalb der Patientenuntergruppe mit einem negativen PSMA-Liganden-PET-Scan (mit potenziell besser differenzierten Läsionen) noch unerforscht.

Wir vermuten, dass die GRPR-Liganden-PET synergistisch mit der PSMA-Liganden-PET wirkt und in der Lage sein könnte, den Ort des Rezidivs bei Patienten mit einem biochemischen Rezidiv zu lokalisieren, ohne dass eine definitive Anomalie in der PSMA-Liganden-PET nachweisbar ist.

Vor allem bei Patienten mit niedrigen PSA-Werten (z. B. <2ng/ml) zum Zeitpunkt des Rezidivs kann die genaue Lokalisierung der Erkrankung eine wichtige Hilfe bei der Anpassung der Behandlung sein. Bildgeführte therapeutische Ansätze, wie externe Strahlentherapie oder Operation, sind für viele Patienten nach wie vor praktikable Optionen zur Heilung. Daher ist eine zuverlässige Lokalisierung der Erkrankung von größter Bedeutung, da sich daraus wesentliche Änderungen in der geplanten Behandlungsstrategie ergeben können (z. B. Änderung des Plans für die externe Strahlentherapie).
Daher wollen wir die diagnostische Wirksamkeit der GRPR-Liganden-PET/CT bei Patienten mit biochemischem Rezidiv (BCR) des PCa untersuchen, bei denen zuvor eine PSMA-Liganden-PET mit negativem Ergebnis durchgeführt wurde.
 

Spatiale Gensignatur an prätherapeutischen Biopsien zur Prädiktion des SARIFA-Status im Magenkarzinom (SEAHORSE)

Dr. Bianca Grosser

Pathologie und Molekulare Diagnostik

Hintergrund und Stand der Forschung

Die Einführung der perioperativen Kombinationschemotherapie hat das Überleben von Patienten mit Magen- oder Speiseröhrenkrebs im TNM-Stadium II oder III deutlich verbessert. Dennoch bleibt der durch Lokalrezidive oder Fernmetastasen bedingte Tod eine große Problematik. In der täglichen klinischen Praxis ist die Entscheidung über die postoperative Behandlungs- und Überwachungsstrategie von großer Bedeutung für die Verträglichkeit und Lebensqualität. Daher besteht weiterhin ein klinischer Bedarf an der Identifikation eines Biomarkers, der das Risiko eines Krankheitsrezidivs und/oder das Gesamtüberleben vorhersagen kann, um die Nachsorge und Behandlung zu personalisieren. 

Vor kurzem hat unsere Studiengruppe den neuen histomorphologischen Prognosemarker SARIFA bei Patienten mit Magen- und Kolonkarzinomen vorgestellt. Sowohl in einer lokalen Augsburger Serie, als auch in zwei prospektiven, multizentrischen, klinische Phase-3-Studien, erwies sich SARIFA-Positivität als negativer unabhängiger Prognosefaktor für das Gesamtüberleben beim Magenkarzinom.

Darüber hinaus haben wir sehr klar Hinweise auf eine Interaktion zwischen Adipozyten und Tumorzellen in SARIFA-positiven Tumoren, was darauf hindeutet, dass SARIFA-positive Tumore eine veränderte Tumorbiologie und auch Genexpression aufweisen.  

SARIFA erweist sich insbesondere beim Magenkarzinom mit folgenden Eigenschaften in vieler Hinsicht als idealer Biomarker: minimale Interobserver-Variabilität, keine Zusatzkosten, minimaler Zeitaufwand, hohe prognostische Aussagekraft, sowie Indikator für eine eigenständige Tumorbiologie. 

Wissenschaftliche Fragestellung und Zielsetzung

Aktuell ist sie Bestimmung des SARIFA-Status ausschließlich an Tumorresektaten möglich. Da die neoadjuvante Chemotherapie den Goldstandard für Patienten mit lokal fortgeschrittenem Magenkarzinom darstellt, wäre es sehr wichtig, den SARIFA-Status bereits an der prätherapeutischen Biopsie bestimmen zu können.

Ziel des Projekts ist es somit die Identifikation einer Gensignatur, die zur Erkennung von SARIFA-positiven Tumoren in prätherapeutischen Biopsien verwendet werden kann. 

COMprehensive coronary Plaque Assessment using intRavascular ultrasound, optical cohErence tomography, and cardIac computed Tomography

Dr. Eva Harmel und Dr. Josua Decker

1. Medizinische Klinik, Kardiologie
Diagnostische und Interventionelle Radiologie

Die koronare Herzkrankheit (KHK) mit ihrer akuten Form, dem akuten Koronarsyndrom (ACS), ist in Europa noch vor den onkologischen Erkrankungen für die meisten Todesfälle verantwortlich. Obwohl heutzutage zahlreiche nichtinvasive und invasive Bildgebungsmodalitäten existieren, ist die Charakterisierung arteriosklerotischer Plaques (z.B. im Hinblick auf die Prädiktion der Plaqueruptur) eine noch nicht überwundene Challenge.

Bei COMPARE-IT handelt es sich um eine prospektive Beobachtungsstudie zum prädiktiven Wert der präinterventionellen kardialen Computertomographie in Bezug auf Prozedurplanung, Prozedurerfolg und quantitatives sowie qualitatives Plaque-Assessment bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung. Dank neuster Technologien zur Koronargefäßdarstellung (High Definition Intravascular Ultrasound, Optical Coherence Tomography, Photon Counting Detector CT) und der engen Vernetzung von interventioneller Kardiologie und Radiologie bietet der Standort Augsburg eine exzellente Möglichkeit, Grenzen der bisher möglichen Gefäßdarstellung  (u.a. Stentmorphologie, Gefäßdiameter, Detektion von Microchannels und Beurteilung stark kalzifizierter Gefäßabschnitte) zu überwinden, und innovative Ansätze im Bereich der Koronarbildgebung zu entwickeln. 

Die Projektidee wurde interdisziplinär zwischen den beiden Antragstellern Dr. Eva Harmel (1. Medizinische Klinik) und Dr. Josua Decker (Klinik für diagnostische und interventionelle Radiologie und Neuroradiologie) ausgearbeitet und soll die Forschungsaktivität im klinischen Profilzentrum der Vaskulären Medizin ergänzen. 

EXploring image recOgnition pattern of experTs In histopathologiCal analysis with eye-tracking

Daniel Hieber

Pathologie und Molekulare Diagnostik

Die Analyse histopathologischer Schnitte ist eine Routinetätigkeit innerhalb der pathologischen Diagnostik, dennoch zeigt die bisherige Forschung signifikante Unterschiede zwischen Betrachter:innen mit unterschiedlicher Erfahrung. Diese spiegeln sich dabei nicht nur in der Diagnose, sondern auch in der Art der Analyse selbst – dem Betrachtungsmuster – wider. In den letzten Jahren sind zu Mediziner:innen nun noch Machine Learning (ML) Modelle hinzugekommen, welche histopathologisch Bilder wiederum auf eine völlig neue weiße analysieren und „betrachten“. Während es einige Vergleiche von zwischen Analysen von Medizinern und ML-Modellen gibt, gibt es jedoch noch keine Untersuchungen hinsichtlich des Analyseverhalten von Glioblastomen mittels Eye-Tracking und dem direkten Vergleich zu ML-Ansätzen. 

Das Ziel der Studie besteht nun in der Erhebung des optischen Analyseverhaltens verschiedener erfahrener Medizinergruppen bei der Betrachtung histopathologischer (HE)- Schnitte von Tumoren (Glioblastomen) und dem Vergleich der ausschlaggebenden Punkte für die Diagnose zwischen Mensch und Maschine.

Es sollen dabei Unterschiede in der Analyse hervorgehoben werden und wo möglich Strategien entwickelt werden vielversprechende Methoden der Mediziner auf das ML zu übertragen und umgekehrt.

Vergleich von Methoden der Schwächungskorrektur bei der Myokardszintigraphie mit Algorithmen auf der Basis eines Convolutional Neural Network zur Schwächungskorrektur

Dr. Martin Hügle und Martin Hügle

Nuklearmedizin

Im Rahmen der Diagnostik einer koronaren Herzkrankheit spielt die Myokardszintigraphie vor einer möglichen medikamentösen bzw. invasiven Therapie der KHK eine zentrale Rolle. Der derzeitige Standard in der nuklearmedizinischen Praxis zur Durchführung der Myokardperfusionsszintigraphie ist die Nutzung der Single-Photon-Emissions-Computertomographie (SPECT) mit zusätzlich integrierter Computertomographie (CT). Dabei wird die Computertomographie zur Schwächungskorrektur eingesetzt. Die Schwächungskorrektur selbst dient zur adäquaten Interpretation der Myokardszintigraphie und zur Verbesserung der Sensitivität und Spezifität, durch Reduktion von Bildartefakten.

In jüngster Zeit wurden jedoch neue Systeme, die sogenannte D-SPECT entwickelt, welche auf Grund neuartiger Detektoren Vorteile in Bildauflösung und Bildakquisitionszeit bei der Myokardszintigraphie liefert. D-SPECT-Systeme nutzen zur Schwächungskorrektur einen anderen Ansatz, der ohne Computertomographie und damit ohne zusätzliche Strahlenbelastung auskommt. Hierbei werden DeepLearning-Modell basierend auf einem Convolutional Neural Network (CNN) trainiert, die eine Schwächungskorrektur an rekonstruierten Bilddaten erlaubt. Ein direkter Vergleich des etablierten Verfahrens der CT-Schwächungskorrektur mit dem neuen Verfahren der D-SPECT-Geräte ist derzeit noch nicht erfolgt. Es ist daher unklar, welches Verfahren dem anderen ggf. überlegen ist und inwieweit durch die unterschiedlichen Verfahren unterschiedliche Bilddaten generiert werden und damit die Möglichkeit unterschiedlicher Befunde / Interpretationen besteht.

Ziel der Studie ist es, festzustellen, ob die CNN-basierten Verfahren zur Schwächungskorrektur mit den klassischen in der Routine eingesetzten Verfahren zur Schwächungskorrektur zu methodisch bedingten Unterschieden in den Bilddaten und letztlich auch in der Befundung führen. Darüber hinaus soll untersucht werden, ob die CNN-basierte Schwächungskorrektur am D-SPECT Gerät durch die Patientenkonstitution beeinflusst wird.

Mapping care pathways for selected chronic disease

Dr. Klara Lorenz-Dant

Allgemeinmedizin

In diesem Projekt werden Versorgungspfade von Menschen mit ausgewählten chronischen Erkrankungen exploriert und analysiert. Als Versorgungspfade verstehen wir die medizinische, therapeutische, aber auch versorgende Unterstützung (beispielsweise Unterstützung für Menschen mit Pflegebedarf in der Häuslichkeit), die Menschen von Gesundheitsfachkräften aber auch aus dem privaten Umfeld im Zusammenhang mit einer Erkrankung erfahren.
In diesem Projekt werden wir die Versorgungspfade von Menschen mit ischämischer Herzerkrankung, Diabetes, COPD und Demenz zunächst mit Hilfe eines Scoping Reviews kartieren. Als zweiten Schritt werden wir eine Stakeholder Analyse vornehmen, um die beteiligten Gesundheitsberufe und andere wichtige Stakeholder zu beschreiben und ihre Rollen zu analysieren. Außerdem werden wir eine Gruppe von Bürger:innen und Gesundheitsfachkräften etablieren, die das Team der Allgemeinmedizin bei der Entwicklung von Forschungsfragen, sowie der Analyse und Einordnung von Ergebnissen aus wissenschaftlichen Projekten partizipativ unterstützt. Ziel dieses Projektes ist, Ressourcen in der Langzeitbetreuung von Patienten mit chronischen Erkrankungen aufzudecken und Ansatzpunkte für Interventionen zur Verbesserung herauszufinden.
 

Vergleichende In-vivo-Bildgebung von Blutfluss und Entzündung in Hauttumoren einschließlich der Nachverfolgung unter immunologischen Therapien mittels D-OCT und LC-OCT

Oliver Mayer

Dermatologie, Institut für Digitale Medizin

Einleitung und Ziele: Im vorliegenden Projekt wurde der Blutfluss von Hauttumoren in vivo mittels konfokaler optischer Linienfeld-Kohärenztomographie (LC-OCT) und dynamischer optischer Kohärenztomographie (D-OCT) untersucht, insbesondere von Basalzellkarzinomen, Plattenepithelkarzinomen, Morbus Bowen und malignen Melanomen. Unsere Hypothese ist, dass die nicht-invasive, hochauflösende in-vivo-Bildgebung der Blutgefäße, des Blutflusses und der immunologischen Mikroumgebung zur Charakterisierung von Hauttumoren, zur Vorhersage ihres therapeutischen Ansprechens auf eine Immuntherapie und zu ihrer Überwachung während der Therapie eingesetzt werden kann.

Materialien & Methoden: Der Blutfluss, die Blutgefäße sowie die Blutzellen werden in den einzelnen Tumoren quantitativ und qualitativ mit LC-OCT und D-OCT ab Mai 2023 untersucht. Die Migration von Leukozyten an der Gefäßwand sowie im Zentrum des Lumens und deren Geschwindigkeit wurden beobachtet und ausgewertet. Außerdem wurde der Fluss der Erythrozyten untersucht. Darüber hinaus wurde eine mögliche Differenzierung von Leukozyten, Erythrozyten und Lymphozyten untersucht. Dazu wird eine Kooperation mit der Grundlagenforschung, insbesondere der Physiologie zur Visualisierung von Blutzellen in Kanälen und mit der Datenwissenschaft zur KI-basierten Auswertung der Videos von Blutfluss und Blutzellen angestrebt. Es wird eine automatisierte Quantifizierung von Blutzellen, deren Lokalisierung und Geschwindigkeit mit Hilfe von künstlicher Intelligenz durchgeführt, sowie eine durch künstliche Intelligenz gesteuerte Visualisierung ihrer Veränderungen in Bezug auf Entzündung, Plastizität und Angiogenese unter Therapie. Diese Informationen werden auch mit klinischen und dermatoskopischen Bildern verglichen. Darüber hinaus bietet dieser Themenkomplex die Möglichkeit, Melanome unter neoadjuvanter Therapie hinsichtlich ihres Blutflusses im zeitlichen Verlauf zu beurteilen. Darüber hinaus können Veränderungen der Entzündung, Plastizität und Angiogenese im Primärtumor unter Immuntherapie präoperativ sichtbar gemacht werden. Beim Basalzellkarzinom (BCC) könnten beispielsweise dieselben Prozesse unter topischer Therapie mit Imiquimod, einem Toll-like-Rezeptor-Agonisten, und/oder beim BCC/Squamous Cell Carcinoma (SCC) unter einem intraläsionalen Kombinationspräparat der Immunozytokine L19IL2 und L19TNF untersucht werden.

Schlussfolgerung: Das übergeordnete Ziel der Studie ist es zu zeigen, dass die nicht-invasive Bildgebung die Differenzierung von Tumorentitäten durch die Visualisierung des Blutflusses, der Blutgefäße und der immunologischen Mikroumgebung ermöglicht und somit eine individuelle Überwachung des Behandlungsansprechens und wertvolle Informationen für Behandlungsentscheidungen (neoadjuvante oder adjuvante Therapie, Operation) liefert.
 

3D-Rekonstruktion des Ösophagus mit einem multimodalen Datensystem bei Achalasiepatienten

Dr. Sandra Nagl

III.Medizinische Klinik, Gastroenterologie

Die Achalasie ist eine seltene, chronische Motilitätsstörung des Ösophagus, für die unterschiedliche Therapieoptionen mit gutem kurz- und mittelfristigen Therapieerfolg etabliert sind. Dennoch sprechen bis zu 20% der Achalasie-Patienten nicht ausreichend gut auf die Therapie an. Auch im Langzeitverlauf nimmt die Erfolgsrate der initial erfolgreich behandelten Patienten ab.

Basierend auf einem multimodalen Datensatz aus Ösophagusbreischluck-Bildern (TBE), High-Resolution-Manometrie (HRM) sowie Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD)-Bildern von Achalasie-Patienten wurde eine Software entwickelt, die die dreidimensionale (3D) Rekonstruktion des Ösophagus erlaubt. Diese 3D-Rekonstruktion erlaubt die interaktive und dynamische Darstellung des Ösophagus sowie die automatische Kalkulation von Volumen- und Druck-Indexen separat für den unteren Ösophagussphinkter (UÖS) sowie für den tubulären Ösophagus. 

In einer Pilotstudie erfolgten die prospektiven 3D-Rekonstruktionen des Ösophagus sowie die Kalkulation der neu etablierten Volumen/Druck-Indexe an 50 nativen Achalasie-Patienten vor und nach einer peroralen endoskopischen Myotomie (POEM) auf Basis dieser multimodalen Datensätze aus HRM, ÖGD und TBE. Der Vergleich der Volumen/Druck-Indexe vor und nach Therapie zeigte signifikante Veränderungen und scheint ein wesentlich besserer Prädiktor für das klinische Therapieansprechen zu sein, als die bisher rein klinische Evaluation des Therapieansprechens mithilfe des Eckardt-Scores. In dieser Pilotstudie konnte ebenfalls gezeigt werden, dass der visuelle Vergleich der 3D-Rekonstruktionen des Ösophagus bei Achalasie-Patienten vor und nach Therapie bereits Konzepte in Bezug auf pathophysiologische Veränderungen und Remodelling-Prozesse erkennen lässt. Neben einer Anwenderoptimierung der aktuellen Software sollen ebenfalls Informationen zur Muskeldicke des Ösophagus sowie zur Dehnungsfähigkeit und Compliance am UÖS durch Daten aus der Endosonografie (EUS) sowie dem Endoflip in die Software integriert werden, um die diagnostische Präzision der Software weiter zu verbessern.

Prospektiv sollen weitere 3D-Rekonstruktionen von Achalasie-Patienten, die sich unterschiedlichen Therapien unterziehen, erfolgen, um anhand der optimierten visuellen 3D-Darstellung des Ösophagus mit Korrelation der Druckwerte, der Compliance sowie Wanddicke, ein besseres Verständnis für pathologische Veränderungen der Erkrankung selbst zu erlangen sowie Einblicke hinsichtlich Remodelling-Prozessen nach Therapie zu gewinnen. Hierdurch könnten zukünftig individuelle Therapiestrategien basierend auf pathophysiologischen Veränderungen abgeleitet werden und somit das Therapieansprechen von Achalasie-Patienten weiter optimiert werden.    

Langfristig soll die Software eine exakte 3D-Rekonstruktion des Ösophagus in Echtzeit während der Endoskopie bzw. einem therapeutischen Verfahren, wie zum Beispiel der POEM, zulassen, die auch Bewegungsmuster des Ösophagus in Echtzeit mit abbilden kann. Hierzu werden Deep-Learning-Methoden eingesetzt, bei der die Software die Korrelation zwischen Ösophagusanatomie und Druckwerten erlernen soll. Letztlich kann hiermit ein Algorithmus trainiert werden, der Ärzte nicht nur bei der Therapieplanung unterstützt, sondern auch in Echtzeit während der Therapie mit konkreten Therapieempfehlungen assistiert.

PD Dr. med. Hauke Schneider

Neurologie

Ischämische und hämorrhagische Schlaganfälle resultieren häufig in alltagsrelevanter bleibender Behinderung. Sekundäre molekulare und zelluläre Schädigungsmechanismen beeinflussen den klinischen Verlauf und das Behandlungsergebnis von Schlaganfall-Patienten. Hierzu gehören die Störung der Blut-Hirn-Schranke und inflammatorische Prozesse. Klinisch können diese Mechanismen innerhalb weniger Tage nach Akutereignis zu vital bedrohlichen intrakraniellen Volumeneffekten führen (raumfordernder Hirninfarkt, perifokales Ödem). Unklar ist hierbei die Rolle von neutrophilen Immunzellen, die nach zellulärer Schädigung oder Aktivierung die Bildung von extrazellulären, Chromatin-basierten Netzwerk-Strukturen induzieren können (neutrophil extracellular traps, NETs). NETs sind als Teil des Immunsystems an der Infektabwehr beteiligt, wurden jedoch bei anderen physiologischen und pathophysiologischen Prozessen als relevant identifiziert. Eine überschießende NET-Aktivierung kann mechanistisch zu verstärkter Inflammation und Gewebeschädigung führen und stellt damit einen möglichen therapeutischen Ansatz dar. 

Ziel der NET-STROKE-Studie ist es, die Bedeutung von NETs bei Patienten mit akutem Schlaganfall zu untersuchen. Hierzu sollen in einer monozentrischen Studie bei 200 Teilnehmenden mit ischämischem oder hämorrhagischen Schlaganfall prospektiv klinische Daten und bildgebende Parameter erfasst werden sowie sequentiell NET-Marker quantifiziert werden. Es soll untersucht werden, ob NET-Marker im Plasma/Serum nachweisbar sind und ob NETs als mögliche Schlaganfall-Biomarker mit klinischen und bildgebenden Parametern (Infarkt-/Blutungsvolumen, perifokales Ödem) sowie dem klinischen Behandlungsergebnis korrelieren. Eine weitere Fragestellung ist, ob spezifische NET-Profile bei Schlaganfall-Patienten und bei Subgruppen nachweisbar sind. Die NET-STROKE-Studie kann dazu beitragen, die funktionelle Rolle von NETs bei ischämischen und hämorrhagischen Schlaganfällen zu charakterisieren und hierauf basierend neue Ansätze zur Behandlung sekundärer Gewebeschädigung zu entwickeln, die bislang nicht zu Verfügung stehen. In prä-klinischen Studien wurden bereits therapeutische Ansätze für NET-induzierte Pathomechanismen untersucht.

Einfluss verschiedener Sauerstoffkonzentrationen auf die Sekretion und die molekulare Zusammensetzung von extrazellulären Vesikeln 

Dr. Michaela Bauer

Institut für Theoretische Medizin, Molekulare Zellbiologie

Adipositas, insbesondere die Ansammlung von Bauchfett, stellt ein wachsendes globales Gesundheitsproblem dar. Dieses Fett umhüllt die Organe im Bauchraum und erhöht das Risiko für verschiedene Krankheiten wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Typ 2-Diabetes. Wenn das Fettgewebe stark wächst, kann die eingeschränkte Blutversorgung zu einem Sauerstoffmangel führen, der Zellschäden und Entzündungen im Fettgewebe begünstigt. 
In unserem Projekt untersuchen wir, wie verschiedene Sauerstoffkonzentrationen die Freisetzung, Zusammensetzung und Signalfunktion von extrazellulären Vesikeln (EVs) aus kultivierten Fettzellen beeinflussen. Dabei simulieren wir unterschiedliche Sauerstoffbedingungen, die denen im Körper nahekommen, um zu verstehen, wie sich diese auf das molekulare Cargo der EVs auswirken. Außerdem erforschen wir, welchen Einfluss diese potenziellen Veränderungen auf die Krankheitsentwicklung nehmen könnten. Unsere Ergebnisse könnten zudem helfen, die Methoden zur Kultivierung von Fettzellen und zur Isolierung von EVs weiter zu verbessern.
 

Einfluss von Vitamin C auf den Hypothalamus und unser Essverhalten

Dr. Henrike Horn

Anatomie und Zellbiologie

Durch unsere Ernährung sind wir ständig einer Fülle von natürlichen und künstlichen Substanzen ausgesetzt - manche sind nützlich, manche schädlich, viele sind beides – abhängig von der Menge, die wir aufnehmen. 

Unsere Gehirnzellen sind durch die Blut-Hirn-Schranke von den meisten körperfremden Substanzen abgeschirmt. Im Nucleus arcuatus – einer zentralen Hirnregion zur Steuerung unseres Energiehaushaltes – ist diese Schranke jedoch durchlässiger. Diese Durchlässigkeit ist eine Voraussetzung für die fein abgestimmte Steuerung der Nahrungsaufnahme und des Energiehaushalts, macht die Zellen in dieser Region jedoch auch anfällig für schädliche Substanzen. Es hat sich gezeigt, dass einige Umweltsubstanzen zu Veränderungen im Nucleus arcuatus und sogar zu Störungen des Stoffwechsels führen können. Die detaillierte Untersuchung der Wirkung verschiedener Substanzen auf den Nucleus arcuatus erfordert eine Bioassay-Plattform, die der physiologischen Realität ähnelt und gleichzeitig flexibler und weniger komplex ist als In-vivo-Studien. 

Organotypische Schnittkulturen schließen die Lücke zwischen einfachen Zellkulturmodellen und komplexen Studien am lebenden Organismus. Sie zeigen, wie Zellverbände des Gehirns bei physiologischen und pathologischen Prozessen auf molekularer, struktureller und funktioneller Ebene auf Reize reagieren. In diesem Projekt werden wir organotypische Schnittkulturen als Plattform zur Untersuchung der Neuroprotektion, Neuromodulation und Neurotoxizität von Nahrungs- und Umweltstoffen etablieren und die Auswirkungen von Vitamin C auf die Astrozyten und Neuronen des Nucleus arcuatus untersuchen.

Der Einfluss von Luftverschmutzung auf die Blutgefäße des Gehirns

Dr. Frank Mathes & Dr. Kathrin Gohlsch

Physiologie & Model-based Environmental Exposure Science

Der Schlaganfall ist weltweit die zweithäufigste Todesursache und der häufigste Grund für Behinderung bei Erwachsenen. Neben wohlbekannten Risikofaktoren wie Bluthochdruck, hohem Cholesterinspiegel oder Diabetes gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass bestimmte Umweltfaktoren mit einem erhöhten Schlaganfallrisiko assoziiert sind. Dabei scheint Luftverschmutzung einer der Hauptfaktoren zu sein. Basierend auf Bevölkerungsstudien wurde geschätzt, dass 17-29 % aller Schlaganfälle mit Luftverschmutzung in Verbindung stehen. Die genauen Ursachen dieses Zusammenhangs konnten jedoch bisher nicht nachgewiesen werden.

In diesem Projekt soll ein besseres Verständnis der molekularen Vorgänge erlangt werden, mittels derer luftbasierte Stressfaktoren wie Feinstaub die Integrität der Gefäße im Gehirn beeinträchtigen und damit letztendlich Schlaganfälle auslösen oder die Folgen von Schlaganfällen negativ beeinflussen können. Hierzu sollen in vitro-Modellsysteme etabliert werden, mit denen die in vivo-Verhältnisse an der Blut-Hirn-Schranke und der neurovaskulären Einheit im Labor reproduziert werden können. An diesen Modellen sollen die molekularen Mechanismen untersucht und Signalwege identifiziert werden, die nach Exposition gegenüber Luftverschmutzung die Gefäßintegrität sowie die interzelluläre Kommunikation der beteiligten Zelltypen verändern und potenziell kompromittieren. Außerdem sollen routinemäßig vor Ort in Augsburg gesammelte Luftproben mit idealisierten Feinstaubproben in reproduzierbarer Weise verglichen und auf schädliche molekulare Signaturen untersucht werden.

Das übergeordnete Ziel dieses Projekts ist es, durch die Identifizierung schädlicher molekularer Signaturen von durch Luftverschmutzung hervorgerufenen zerebrovaskulären Veränderungen die Grundlagen für zukünftige Verifizierungen an humanen Proben zu legen und so Zusammenhänge zwischen Luftverschmutzung und erhöhten Schlaganfallrisiken aufklären zu können.

Bestimmung der Immunkompetenz von Krebspatienten mittels Induktion einer allergischen Kontaktdermatitisreaktion in vitro

PD Dr. Johannes Döscher/ Farias Thölken

Klinik für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde / Klinik für Dermatologie Allergologie

Das geförderte Projekt beschäftigt sich mit der Etablierung eines umfassenden Immunkompetenzmodels mit Hilfe dessen die Kapazität von Tumorpatienten auf unbekannte Antigene reagieren zu können quantifiziert werden und insbesondere Defizite in diesem System durch die Erkrankung selbst und die Therapie erkannt werden soll. Dies ist bislang nur unzureichend gelungen, da Analysen reiner Zellpopulationen in der Zirkulation von Patienten nicht ausreichend erscheinen, da eine funktionelle Komponente fehlt und die Immunzellen, welche spezifisch auf Tumorantigene reagieren können, meist sehr rar sind und daher eine tiefergehende Analyse unmöglich ist. Die Analyse intratumoraler Immunzellen wiederum ist erschwert durch das limitierte zur Verfügung stehende Material von einer Biopsie oder einem Tumorresektat. Zudem ist es meist schwierig und ethisch kaum vertretbar Patienten multiplen Biopsien im Verlauf ihrer Erkrankung, beispielweise vor und nach Therapie, zuzuführen. Die bislang durchgeführten Arbeiten zum Einfluss von Tumortherapien auf das Immunsystem erfolgten einerseits mit Blutproben und andererseits mit kleinen Biopsien. Hier zeigten sich die oben genannten Limitationen. Eine Zellpopulation, welche in letzter Zeit an Bedeutung für die Aufrechterhaltung der Immunantwort gewonnen hat, ist die der sogenannte Tissue Resident Memory cells (TRM). Da diese Zellen auch für die Auslösung einer Kontaktallergie verantwortlich zu sein scheinen, soll dies als Modell für die Fähigkeit eines Patienten diese Zellpopulation auszubilden dienen.

Hierzu werden periphere Blutmonozyten von Patienten mit Kopf-Hals-Karzinomen und Melanomen in Kontakt mit einer eine Kontaktallergie auslösenden Chemikalie gebracht. Im Anschluss wird die Immunreaktion anhand verschiedener Verfahren. Dieser Versuchsaufbau ermöglich letztendlich die Analyse verschiedenster Einflüsse auf das Immunsystem, angefangen bei der Erkrankung selbst, bis hin zum Einfluss von Immuncheckpointinhibitoren.

Von Silos, Seen und Wäldern – Datengetriebene Gesundheitsforschung mit Umweltdaten (EnviroData)

Dr. Bin Zhou

Lehrstuhl Model-based Environmental Exposure Science

Viele Krankheitsbilder haben einen mehr oder weniger belastbar nachgewiesenen Umweltbezug. Global betrachtet befindet sich der Umweltfaktor Luftverschmutzung auf einem höheren Platz der gesundheitlichen Risikofaktoren mit den größten Auswirkungen auf die Gesundheit der Weltbevölkerung, direkt nach Mangelernährung, Bluthochdruck und Tabakkonsum. Nun führt der Klimawandel zusätzlich zu Veränderungen in Umweltfaktoren (z.B. Temperatur) und verstärkt damit weiter deren gesundheitliche Relevanz. Trotz eines umfangreichen Werks an evidenzbasierter Forschung für bestimmte Krankheitsbilder ist unser Verständnis der Zusammenhänge zwischen Umwelt und Gesundheit noch unvollständig. Dies ist hauptsächlich auf fehlende Evidenz mangels empirischer Untersuchungen, bisher unberücksichtigte Wechselwirkungen mehrerer Faktoren oder unerkannte Wirkzusammenhänge zurückzuführen.

In Rahmen des EnviroData-Projekts werden mittels explorativer Datenanalyse der Kombination zwischen Krankenhauseinweisungen und Umweltfaktoren exemplarisch angegangen, welche statistisch evidente Zusammenhänge zwischen Anzahl und Zeitverlauf der Krankenhauseinweisungen im Uniklinikum Augsburg (unterschieden nach Hauptdiagnose) und zeit- und räumlich aufgelösten Umweltfaktoren gefunden werden können. Ziele des Projekts sind die Erstellung eines Datensilos von Umweltfaktoren und die Erzeugung eines synthetischen Datensatzes der Krankenhauseinweisungen für die universitäre Lehre, sowie die Vorbereitung eines Moodle-Kurses zur Nutzung des synthetischen Datensatzes in der Lehre an der Uni Augsburg.

Dr. Laura Steingruber

Lehrstuhl für Anatomie und Zellbiologie, Institut für Theoretische Medizin

Die Hypothese des Projektes lautet, dass systemische metabolische Erkrankungen persistierende pathologische Zustände fördern und den Prozess der zellulären Seneszenz und Autophagie beschleunigt. Somit wird auch die Funktion von Satellitenzellen, den Stammzellen der Skelettmuskulatur, und dessen regenerative Kapazität negativ beeinflusst. Es kommt zu einer gestörten Proteostase, die über die betroffene Zelle hinaus eine pathologisch veränderte interzelluläre Kommunikation und eine systemische metabolische Dysfunktion wie Insulinresistenz nach sich zieht.

Neue Einblicke in die Auswirkungen systemischer metabolischer Erkrankungen auf das Wachstums-, Proliferations- und Differenzierungsverhalten von Satellitenzellen sollen gewinnt, indem man primäre murine Satellitenzellen aus Muskelbiospien verschiedener Modelle extrahiert. Neben Satellitenzellen aus gesunden Modellen sollen auch adipöse und diabetische herangezogen werden und untereinander verglichen werden. Die zell- und molekularbiologische Charakterisierung der Satellitenzellen auf Einzelzellebene, wird durch eine Analyse im Gewebeverbund ergänzt, indem die kontralaterale Muskelbiopsie jedes Modells in Paraffinblöcke für weitere immunhistochemische Analysen überführt werden.
Wir gehen explizit auf Charakterisierungen von Signalkaskaden ein, die funktionell mit Inflammation, oxidativem Stress und Autophagie verbunden sind. Neben einem Zusammenhang zwischen systemischen metabolischen Erkrankungen und einer gestörten Seneszenz und Autophagie in Satellitenzellen, erhoffen wir uns mit Hilfe des beantragten Projektes zudem neue Einblicke in die Pathophysiologie von Satellitenzellen zu bekommen, um zukünftig unsere Erkenntnisse auf eine therapeutisch gezielte Stammzellaktivierung, die auf eine Behandlung dystrophischer Muskelerkrankungen abzielt, anzuwenden. Auf der anderen Seite sehen wir die Möglichkeit, dass unsere Forschung das Verständnis zu muskulären Umbau- und Wachstumsprozessen erweitert und diese Erkenntnisse therapeutisch gegen das proliferative Verhalten von Krebszellen wie etwa Rhabdomysarkomen eingesetzt werden können.

Can.med. Bernhard Maier

Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik

Umweltfaktoren können die gesundheitliche Entwicklung beim Menschen nachhaltig prägen. Einen wichtigen Umweltfaktor stellen hierbei auch traumatische Kindheitserfahrungen (TKE) dar. Zahlreiche Studien zeigen, dass TKE mit einer Vielzahl von ungünstigen gesundheitlichen Folgen wie z.B. Gedächtnisstörungen oder depressiver Stimmung im späteren Leben assoziiert sind. Neuere Untersuchungen legen nahe, dass diese Einflüsse bis ins hohe Alter persistieren können und auch noch bei den Nachkommen von in der Kindheit traumatisierten Menschen bestehen können. Dennoch sind die genauen biopsychosozialen Mechanismen, über die TKE die gesundheitlichen Folgen im späteren Leben sowie auf nachkommende Generationen vermitteln, bisher nicht im Detail verstanden. Eine entscheidende Rolle könnte hierbei die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HHN-Achse) spielen, auf tieferer biologischer Ebene zudem auch epigenetische Einflüsse.

• Erstes Ziel des Projektes ist die Untersuchung von Assoziationen zwischen biologischen Eigenschaften (Tagescortisol, Epigenetik) mit psychischen Erkrankungen und einer möglichen vermittelnden Rolle von TKE.

• Das zweite Ziel umfasst die Untersuchung des Einflusses von frühkindlichen Traumata auf komplizierende Verläufe bei affektiven Erkrankungen.

• Drittes Ziel ist die Erfassung des Einflusses von Kindheitstraumata auf die Schmerzsensibilität und Schmerzverarbeitung bei erwachsenen Personen, da der Schmerz als relevanter Prädiktor für die Entwicklung affektiver Erkrankungen v.a. im höheren Lebensalter gilt.

Für die verschiedenen Ziele sollen dabei drei verschiedene Stichproben von Probanden analysiert werden: Nachkommen der ersten Generation von ostpreußischen Geflüchteten und Vertriebenen, eine Kohorte psychisch erkrankter Personen sowie schließlich eine Stichprobe aus Studierenden.

Projekt „DigiStig“

Dr. rer.biol.hum. Irina Papazova

Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik, Universität Augsburg

Der immer schneller voranschreitende digitale Fortschritt ermöglicht neue Ansätze für die individuelle Diagnostik und Behandlung im Sinne der personalisierten Medizin. Dazu werden digitale Anwendungen zur Prävention, Krankheitsbewältigung sowie Therapie von chronischen Erkrankungen entwickelt (z.B. Diabetes, Depression), die nicht nur zur Verbesserung der Lebensqualität, sondern auch zur ökonomischen Entlastung des Gesundheitssystems führen könnten. Dabei stellt die rapide Entwicklung der digitalen Medizin aber auch eine Herausforderung für Ärzte und Ärztinnen dar, da sie neuartige klinische Entscheidungen bei Verschreibung der digitalen Anwendungen treffen. Das Projekt „DigiStig“ widmet sich dem Thema, indem es die Einflussfaktoren auf klinische Entscheidungen im Kontext der digitalen Medizin untersucht. In einer anonymisierten Online-Studie werden Studierende der Medizin sowie Ärztinnen und Ärzte (Schwerpunkt: Allgemeinmedizin) im Alter vom 18-65 Jahren Fragebögen, eine Implicit Assossiation Test (IAT) und Fallbeispiele bearbeiten, um explizite und implizite Faktoren bei der Entscheidungsfindung zu erfassen. Das Projekt wird in Kooperation mit dem Lehrstuhl für Allgemeinmedizin und dem Lehrstuhl für Medizindidaktik und Ausbildungsforschung der Medizinischen Fakultät, Universität Augsburg durchgeführt.

Dr. Jonas Berken/ Dr. rer.nat. Pyanova

Klinik für Gefäßchirurgie und endovaskuläre Chirurgie/ Medizinische Fakultät Universität Augsburg, Lehrstuhl für Physiologie

Eine Erweiterung des Durchmessers der abdominellen Aorta auf über 30mm wird als Aneurysma bezeichnet. Das individuelle Rupturrisiko wird durch verschiedene Faktoren beeinflusst, kann aber heutzutage bisher nur unzureichend angegeben werden. Deshalb ist der maximale Durchmesser des Aneurysmas derzeit noch ein Hauptparameter zur Indikationsstellung vor einer elektiven Operation. Eine individuelle Rupturrisikoeinschätzung des Aortenaneurysmas könnte unnötige Operationen und gleichzeitig tödliche Aneurysmarupturen verhindern.

Mit Hilfe biomechanischer Analysen wie der Finite Elemente Methode (FEM) können präoperative Computertomographie-Daten verarbeitet werden, um die Wandspannung und die Stelle des höchsten Rupturrisikos im Aneurysma zu lokalisieren.

Eine Analyse zum Rupturrisiko bei abdominellem Aortenaneurysma (AAA) auf Ebene der molekularen Bildgebung und immunhistologischer Untersuchung wird aktuell bereits durch eine Zusammenarbeit zwischen der Klinik für Gefäßchirurgie und der Abteilung für Nuklearmedizin am Universitätsklinikum Augsburg durchgeführt. Die Untersuchung der mechanischen Gewebeeigenschaften der Aortenwand soll diese Forschung ergänzen, um Ergebnisse der molekularen Bildgebung mit der Festigkeit und Dehnbarkeit der Aortenwand zu verknüpfen. Die dabei erzielte verbesserte Beschreibung der Aneurysmawand könnte die Präzision der FEM Analyse erhöhen, um diese für den klinischen Alltag gebräuchlicher zu machen.

Ziel des Projektes ist die Analyse der Dehnbarkeit und Reißfestigkeit der aneurysmatischen Aortenwand mit Hilfe eines Zugversuchs nach erfolgter FEM Analyse. Die erhobenen biomechanischen Daten sollen zusammen mit klinischen Daten im Sinne von maschinellem Lernen verarbeitet werden, um so das individuelle Rupturrisiko bei AAA-Patienten mittels FEM Analyse zu verfeinern. Somit könnte eine genauere Indikationsstellung erfolgen.

PRIME TIME - Prädiktive Signaturen inflammatorischer Mediatoren im Liquor nach intraoperativer Bestrahlung von cerebralen Metastasen

PD Dr. Friederike Liesche-Starnecker/ Dr. Kathrin Steininger

Institut für Pathologie und Molekulare Diagnostik/ Klinik für Neurochirurgie

Neben traditioneller Ganzhirnbestrahlung und stereotaktischer Bestrahlung findet die intraoperative Radiotherapie (IORT) immer breitere Anwendung in der Behandlung cerebraler Metastasen. Neben Schonung des umliegenden Hirnparenchyms und Förderung der lokalen Tumorkontrolle, könnte eine einzelne hohe Dosis den Vorteil einer systemischen Antwort infolge immunologischer Prozesse hervorrufen. Solch einer Radiatio-induzierten Immunantwort wird zunehmend ein großer Einfluss auf den Therapieerfolg zugeschrieben. Durch eine im direkten Vergleich zu anderen Zentren überdurchschnittlich hohe Fallzahl von etwa 30 Patient:innen mit IORT pro Jahr zählt das Universitätsklinikum Augsburg inzwischen zu einem der größten Zentren für intraoperative Strahlentherapie. Damit ergibt sich die Möglichkeit, die IORT hinsichtlich ihres Einflusses auf immunologische Prozesse zu untersuchen. Im Rahmen unseres Forschungsvorhabens soll die direkte Antwort des angeborenen Immunsystem nach IORT aufgeschlüsselt werden, indem Zytokinsignaturen aus dem Liquor von Patient:innen mit intraoperativ bestrahlten cerebralen Metastasen bestimmt werden. Hierfür werden jeweils Liquorproben zu drei Zeitpunkten (intraoperativ, vor Tumorresektion und IORT; intraoperativ, nach Tumorresektion und IORT; 24h postoperativ) entnommen und über Multiplex-Analysen auf Quantität von 19 verschiedenen Zytokinen untersucht. Primärziel ist dabei die Detektion prädiktiv aussagekräftiger Zytokinsignaturen nach IORT. Hierbei soll die Hypothesen verfolgt werden, dass die IORT zu einer anderen Zytokinkonstellation und -entwicklung im Vergleich zur konventionellen postoperativen Bestrahlung führt und sich anhand der Zytokinmuster und deren quantitativer Veränderung im Verlauf eine Aussage über das Therapieansprechen nach IORT oder postoperativer Bestrahlung treffen lässt.

Inflammatory and autoimmune disorders and risk of cancer

Dr. Dennis Freuer

Lehrstuhl für Epidemiologie

Autoimmunkrankheiten sind durch das Vorhandensein von Autoantikörpern und chronischen Entzündungsprozessen gekennzeichnet. Sie treten auf, wenn das körpereigene Immunsystem eine Fehlfunktion aufweist und fälschlicherweise gesunde Zellen, Gewebe und Organe angreift. Weltweit sind derzeit etwa 5-8% der Bevölkerung von etwa 80-150 verschiedenen Autoimmunkrankheiten betroffen, bei denen es sich um lebenslange chronische Erkrankungen ohne Aussicht auf Heilung handelt. Es gibt Hinweise darauf, dass bestimmte Autoimmunkrankheiten mit einem erhöhten Krebsrisiko einhergehen, jedoch ist der Zusammenhang aufgrund niedriger Prävalenzen für viele Beziehungen noch nicht ausreichend untersucht worden. Weiterhin ist nicht klar, ob die Beziehungen zu bestimmten Krebsarten kausal sind.

Systematische Reviews (inkl. Metaanalysen) und Mendelian Randomization (MR)-Studien spielen eine wichtige Rolle bei der Integration bestmöglicher Erkenntnisse in die klinische Praxis, da sie viele Schwächen von Beobachtungsstudien beseitigen. Die MR ist eine Methode der Epidemiologie und Biostatistik für nicht-experimentelle Studien zur Schätzung kausaler Effekte zwischen einer Exposition und einer Krankheit ohne vorherige Randomisierung.

In diesem Projekt werden zunächst systematische Reviews verwendet, um die Auswirkungen zweier verschiedener Gruppen von Autoimmunerkrankungen auf das Auftreten von gynäkologischen bzw. gastrointestinalen Krebserkrankungen zu untersuchen. Die erste Gruppe von Erkrankungen umfasst Psoriasis, rheumatoide Arthritis und Morbus Bechterew. Die zweite Gruppe besteht aus Zöliakie, Typ-1-Diabetes und multipler Sklerose. Mögliche kausale Beziehungen zwischen der ersten Autoimmungruppe und gynäkologischen Krebserkrankungen werden zusätzlich mit Hilfe des MR-Designs trianguliert.

Ziel dieses Projektes ist es also, die bestmögliche Evidenz hinsichtlich des kausalen Einflusses von ausgewählten Autoimmunerkrankungen auf Krebsarten zu generieren und demnach das Augenmerk auf Früherkennung und Präventivmaßnahmen zu lenken.

Dr. Sabine Höppner

Lehrstuhl für Biochemie und Molekularbiologie, Institut für Theoretische Medizin

Die Signal Peptid Peptidasen (SPP) und ihre homologen, die Signal Peptide Peptidase Like-Proteasen (SPPLs) sind verwandt mit den Presinilinen, die das aktive Zentrum des gamma-Sekretase Komplexes bilden und an der Entstehung der Alzheimer Krankheit beteiligt sind. Im Genom des Menschen sind 5 Mitglieder der SPP/SPPL-Familie kodiert: SPP, SPPL2a, SPPL2b, SPPL2c und SPPL3.

Diese Proteasen spielen u.a. eine Rolle bei der Glykosylierung von sekretorischen und Membranproteinen, dem vesikulären Transport, und verschiedenen pathophysiologischen Mechanismen wie Krebsentstehung und Atherosklerose.

SPPL2 a, b und c unterscheiden sich in ihrer Domänenstruktur von SPPL3. Unterschiede könnten zur Substraterkennung oder auch im Ausschluss von Substraten (gate-keeper) beitragen, wie dies im verwandten gamma-Sekretase Komplex beobachtet wird. Bislang wurden zwar einige wenige Substrate für die SPPL2-Proteasen identifiziert, aber der molekulare Mechanismus der Substraterkennung, die Regulation der Proteolyse und beteiligten Signalwege sind bisher nur unvollständig verstanden.

Ziel des Projektes ist die strukturelle Charakterisierung dieser Proteasen. Dies soll dazu beitragen, eine Reihe von Fragestellungen zu bearbeiten - insbesondere zur Substratspezifität, Inhibition sowie Identifizierung von in-vivo Interaktionspartnern und beteiligten Signalwegen. 3D-Proteinstrukturdaten geben Hinweise auf Bindetaschen von Substraten, sowie allosterischen Aktivatoren und Inhibitoren und lassen sich daher in der Folge in translationalen Ansätzen in der strukturbasierten Medikamententwicklung einsetzen.

Dr. Alma Martl

Klinik für Diagnostische und Interventionelle Radiologie und Neuroradiologie

Der transjuguläre intrahepatische portosystemische Shunt (TIPS) ist eine etablierte schnelle Methode zur Druckentlastung des Pfortadersystems.

Die Messung des hepatisch-venösen Druckgradienten (HVPG) ist aktuell der Goldstandard für die TIPS-Funktionsbeurteilung. Da die HVPG-Messung invasiv und nicht überall verfügbar ist, sind nicht-invasive Methoden für die TIPS-Funktionskontrolle notwendig.

Studien legen nahe, dass die Ultraschallelastographie der Leber und Milz eine wertvolle, nicht-invasive Alternative zur HVPG-Messung darstellt.

Im Gegensatz zu den etablierten Ultraschallelastographie-Verfahren erzeugt die zeitharmonische Ultraschallelastographie (THE) full-field-of-view Scherwellengeschwindigkeitskarten und weist eine höhere Eindringtiefe auf. Die Scherwellengeschwindigkeit kann somit als Surrogatmarker für die Gewebesteifigkeit im gesamten B-Bild gemessen werden. Dies ist hilfreich für die Beurteilung von diffusen Erkrankungen wie die Leberfibrose. Die höhere Eindringtiefe verbessert die Untersuchungsmöglichkeiten bei Aszites oder Adipositas.

Eine Studie unserer Kooperationspartner (Arbeitsgruppe von Prof. Sack an der Charité Berlin) zeigte bereits, dass die THE der Leber sensitiv für die Druckentlastung nach TIPS-Anlage ist. Allerdings wurden die Auswirkung der Druckentlastung auf die Milzsteifigkeit wie auch die Korrelation zwischen dem HVPG und der Milzsteifigkeit mittels THE bisher noch nicht untersucht. Ebenso gibt es aktuell keine Daten über den langfristigen Verlauf der Steifigkeit der Leber und Milz nach TIPS-Anlage.

Die primäre Projekthypothese ist, dass die Leber- und Milzsteifigkeit nach TIPS-Anlage sowohl im kurz- als auch im langfristigen Verlauf sinken. Die THE wäre somit als nicht-invasiver Marker für die TIPS-Funktion geeignet. Dazu wird die Leber- und Milzsteifigkeit bei 20 Patienten vor und bis zu einem Jahr nach der TIPS-Anlage gemessen und mit dem HVPG korreliert.

DigiSKiN

Dr. Izumi Yoshida 

Klinik für Dermatologie und Allergologie

Das DigiSKiN -Projekt ist eine Plattform mit dem Ziel, moderne Methoden des digitalen Lernens im Fachbereich Dermatologie an der Medizinischen Fakultät der Universität Augsburg umzusetzen. Neben dem Fokus auf eine Onlinedatenbank für die wichtigsten dermatologischen Krankheitsbilder ist es ebenfalls das Ziel, Hautveränderungen möglichst detailgetreu virtuell und physisch darzustellen, z.B. im Rahmen von virtueller Realität und 3D-Moulagen.

Eine der wichtigsten Aspekte ist im dermatologischen Alltag das Sehen und Abtasten der Hauveränderungen der Patient:innen. Im Hinblick auf die fortlaufende Digitalisierung der Medizin, aber auch des universitären Unterrichts, ist es das Ziel, diese Sinneswahrnehmungen in ein digitales Konzept zu überführen.

Zusammenfassend liegt unser Fokus auf 5 Teilbereichen.

1. Lehrvideos zu Untersuchungstechniken, zu speziellen Therapieformen und zu allen großen Erkrankungen zu erstellen
2. Televisiten zu erproben, d.h. Lehrvisiten und Unterricht am Krankenbett
3. Digitalisierte 3D-Druck-Moulagen für die Effloreszenzenlehre zu designen und bestehende Moulagen zu digitalisieren, sowie diese als Druckmodelle in 3D zu präsentieren

4. Digitale Nahtkurse für Medizinstudenten zu erproben und weiterzuentwickeln

5. Digitale Prüfungsformate inklusive Prüfung praktischer Kompetenzen zu erproben

Ziel des Projekts soll ein digitales Lehrformat sein, welches unabhängig von Zeit und Ort umgesetzt werden kann und skalierbar ist. Gleichzeitig sichert es den Schutz der Patienten und Studierenden vor Infektionen. Außerdem bietet es für Studierende die Möglichkeit, erste Erfahrung im Bereich der Telemedizin und digitaler Kompetenzen zu erwerben.

PEROSAC

Dr. Bettina Naber/ Dr. Matthias Reiger

In unserer Studie „PEROSAC“ sollen mind. 100 Patienten mit den Krankheitsbildern Rosazea, Acne vulgaris, und periorale Dermatitis eingeschlossen werden. Es soll eine Analyse des Hautbildes vor Therapie und nach 4 Wochen unter Standardtherapie mittels Fotodokumentation, Dermatoskopie, dynamischer OCT, vertikalen und horizontalen LC-OCT Aufnahmen der Epidermis, dermoepidermalen Junktion und der Dermis sowie mittels VISIA® erfolgen. Sie werden wie üblich im Rahmen der Leitlinie behandelt. Mittels nichtinvasiver Diagnostik sollen die Effektivität der Therapie kontrolliert werden und neue Erkenntnisse über die Genese Erkrankung gewonnen werden. Die Untersuchung von Cutibacterium acnes soll in Kooperation mit Dr. Matthias Reiger (Institut für Umweltmedizin, Universitätsklinikum Augsburg) erfolgen. Dort wird an zuvor in der Dermatologie entnommenen, standardisierten, mikrobiologischen Hautabstrichen die Detektion von Cutibacterium acnes mittels multiplex qPCR nach Extraktion der DNA aus den Proben quantitativ durchgeführt werden. In Zusammenschau der Befunde sollen neue Erkenntnisse hinsichtlich Entstehung, Diagnostik und Krankheitsverlauf sowie mögliche neue Therapieoptionen gewonnen werden.

Hagen Kerndl
(Promotion fortgeschritten, Projekt in Zusammenhang mit Promotion)

Klinik für Gefäßchirurgie und endovaskuläre Chirurgie

Multimediale Patientenunterhaltung im Rahmen von gefäßchirugischen Eingriffen in Lokalanästhesie

Die Durchführung vieler operativer Eingriffe ist mithilfe von Lokal- und Regionalanästhesieverfahren sehr gut am wachen Patienten möglich. Die Thrombendarteriektomie der Arteria Carotis zur Prophylaxe von Schlaganfällen ist einer dieser Eingriffe, dabei ist durch die OP am wachen Patienten die ständige neurologische Beurteilbarkeit und somit die Möglichkeit zur schnellen Reaktion bei neurologischer Auffälligkeit gegeben.

Durch die Einschränkung der Bewegung und des Sichtfeldes durch die für die Operation notwendige Lagerung und die sterile OP-Abdeckung des Operationsfeldes kann die etwa zweistündige Operation zur Belastung für den Patienten werden.

In der geförderten Studie soll dabei die Möglichkeit der Ablenkung des Patienten mit einer Videobrille und Kopfhörern getestet werden. Durch sanfte Unterhaltung mit Naturaufnahmen und entspannender Musik soll dem Patienten eine Ablenkung vom Operationsgeschehen und eine Möglichkeit zur Entspannung gegeben werden.

Die Studie erfolgt an 100 Patienten, welche randomisiert entweder mit oder ohne Brille operiert werden. Vor, nach und während dem Eingriff erfolgt dabei die Erfassung von Vitalparametern, die Bestimmung des Stresshormons Cortisol im Blut sowie die Evaluation der subjektiven Belastung des Patienten anhand von standardisierten Fragebögen.

Durch den Vergleich dieser Stressparameter und der durch den Patienten empfundenen Belastungssituation zwischen den beiden Gruppen soll ein Patientennutzen dieser multimedialen Patientenunterhaltung während der Operation nachgewiesen werden. Bei Nachweis eines positiven Effektes soll die Nutzung von solchen Devices klinikübergreifend vorangetrieben werden.

Carl Mathis Wild

Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe

Die systematische inguinofemorale Lymphonodektomie bei Patientinnen mit fortgeschrittenen Vulva-Karzinom führt in  ca 80% der Patientinnen zu Komplikationen wie Seromen, Wundheilungsstörungen, Infektionen und Lymphödemen verbunden. Auch die Lebensqualität ist durch lange stationäre Aufenthalte sowie häufige Arztbesuche eingeschränkt. Zum Teil kommt es auch zu einer Verschlechterung der Prognose, da eine gegebenenfalls notwendige Bestrahlung erst verzögert durchgeführt werden kann. Bisherige Versuche die Rate an Komplikationen zu senken waren entweder nicht effektiv oder konnten sich aufgrund der Komplexität nicht durchsetzen.

Im Rahmen einer Machbarkeitsstudie wurde statt der bisher üblichen Volumen-kontrollierten Drainage eine Drainage zwischen Leiste und Douglas eingelegt, die für 90 Tage belassen wurde. Im Vergleich zur Literatur konnten die Rate von postoperativen Komplikationen mit 50% deutlich gesenkt werden.

In einer prospektiv randomisierten multizentrischen Interventionsstudie mit zwei Armen soll die inguino-peritoneale Drainage mit der Volumen-kontrollierten Drainage verglichen werden. Die Randomisierung erfolgt intraoperativ. Im Interventionsarm wir eine 12er Charriere Silikon Drainage nach Abschluss der Lymphonodektomie zwischen Douglas und Leiste platziert.  Die Drainage wird nach 30 Tagen nach vorheriger sonographischer Lagekontrolle in Lokalanästhesie entfernt.
Im Kontrollarm wird eine Volumen-kontrollierte Unterdruckdrainage verwendet. Auch diese wird nach spätestens 30 Tagen entfernt werden.

Es werden alle postoperativen Komplikationen, die Lebensqualität sowie der klinische Verlauf für 2 Jahre erfasst und verglichen.

Aufgrund der niedrigen Inzidenz und der geschätzten Fallzahl von 100 ist eine Rekrutierung über 2 Jahren geplant. Damit soll die Studie nach 4 Jahren abgeschlossen sein.

ctDNA als MRD-Marker beim Multiplen Myelom

II. Medizinische Klinik

Das Multiple Myelom (MM) stellt das zweithäufigste hämatologische Malignom dar. Kennzeichnend ist die Proliferation von klonalen Plasmazellen im Knochenmark, welche ein unkontrolliertes Wachstum bedingt und zu destruktiven Knochenläsionen und Nierenschäden führt.

Die Minimale Resterkrankung (MRD) beschreibt residuale klonale Zellen, die nach einer Therapie im Körper verbleiben. Sie ist von wesentlicher Bedeutung für die Prognoseabschätzung, die Behandlungsüberwachung und MRD-gesteuerte Behandlungsstrategien.

Beim MM sind einige Methoden zur Bestimmung von MRD in der Erprobung, im klinischen Alltag ist bisher keine Methode zum MRD-Nachweis beim MM etabliert. Im Bereich der Forschung kommen die Durchflusszytometrie und die Next-Generation-Sequenzierung des B-Zell-Rezeptors an Knochenmarksproben zum Einsatz. Die Gewinnung dieser ist gleichwohl verbunden mit Unannehmlichkeiten für den Patienten, aber auch mit räumlicher Heterogenität und Kompartiment-Beschränkung des MM im Knochenmark, welche fälschlicherweise zu negativen Ergebnissen führen kann.

Um solchen Limitationen entgegenzuwirken, kommt die Verwendung von Liquid Biopsy (LBx), die Analyse von flüssigem, biologischen Proben in Betracht. Mittels LBx kann z. B. zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) im Blutplasma nachgewiesen werden. ctDNA ermöglicht durch die spezifische Detektion von Mutationen, MRD quantitativ und qualitativ zu bewerten. Durch einfache Wiederholbarkeit einer LBx im Vergleich zu bildgebenden Verfahren oder Gewebebiopsien ist eine Echtzeitüberwachung der Malignomlast möglich.

Ziele des Forschungsprojektes sind: 

1. die Bestätigung zur Eignung von ctDNA als MRD-Marker beim MM
2. ein Vergleich der Aussagekraft von ctDNA mit bestehenden Methoden
3. die Korrelation von klinischen Endpunkten zur Prognose-Einschätzung und Auflösung von räumlichen Begrenzungen
4. die Darstellung der klonalen Evolution sowie Charakterisierung von Resistenzmutationen während der Therapie

Eine computergestützte Analyse von Sprache und klinischen Befunden mittels maschinellen Lernens und Künstlichen-Intelligenz-Algorithmen

Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik

Es sollen 45 Patient*innen nach Aufnahme in das Bezirkskrankenhaus Augsburg und weitere 20 Teilnehmende Patient*innen im Rahmen einer vorausgehenden Pilotphase untersucht werden. Dabei soll jeweils die Ausprägung der Suizidalität sowohl nach klinischem Standard, als auch mittels verschiedener strukturierter Eigen- und Fremdbeurteilungs-Verfahren erfasst und die Wahrscheinlichkeit eines Suizidversuches eingeschätzt werden. Darüber hinaus sollen protektive und Risiko-Faktoren sowie weitere anamnestische Daten, der aktuelle psychopathologische Befund und ein Fragebogen zum Vorliegen früher Traumata erhoben werden. Neben der Erfassung dieser klinischen Merkmale erfolgt eine Sprachaufnahme, bei der die Proband*innen einen standardisierten Text vorlesen und in ein Aufnahmegerät einsprechen. Die so erfassten Daten sollen dann sowohl mit klassischen statistischen Methoden, als in Kooperation mit dem Lehrstuhl für Embedded Intelligence for Health Care and Wellbeing mittels maschineller Lernverfahren ausgewertet werden. Der so entstehende künstliche Intelligenz Algorithmus soll mithilfe der Gesamtheit der erfassten klinischen und Sprach-Daten dazu trainiert werden, mit möglichst hoher Sensitivität und Spezifität das Merkmal Suizidalität anhand von Sprache zu erkennen. Bei Entlassung sowie an bis zu 5 Zeitpunkten über insgesamt 12 Monate danach sollen weitere Kurzuntersuchung durchgeführt werden, bei denen das Auftreten von Suizidversuchen in der Zwischenzeit erfragt wird sowie eine kurze Skalen-basierte Selbsteinschätzung der Suizidalität erfolgt. Auch eine erneute Sprachaufnahme soll jeweils angeboten werden. So soll der Algorithmus weiter trainiert und zudem dessen prädiktive Fähigkeit, die Auftretens-Wahrscheinlichkeit von Suizidversuchen abzuschätzen, evaluiert werden.

Sonographische Untersuchung des Kniegelenkes zur Darstellung einer möglichen Trochleadysplasie bei Neugeborenen

Klinik für Unfallchirurgie und Orthopädie

Hintergrund:

Seit Einführung der standardisierten sonographischen Hüftgelenksuntersuchungen bei Neugeborenen, gewinnen die Therapieoptionen bei Hüftdysplasien immer mehr an klinischer Bedeutung. Nun haben wir uns die Frage gestellt, ob die sonographische Untersuchung der Trochleaform im Neugeborenenalter Erkenntnisse über Fehlbildungen und deren Auswirkungen am Kniegelenk im Erwachsenenalter, zum Beispiel als Patellaluxation, ergeben können. Laut aktueller Studienlage stellt die laterale Trochleainklination und die Lateralisation der Tuberositas tibiae die effektstärksten Prädiktoren der Subluxationstendenz der Patella beim Erwachsenen dar, welche durch den Bisect-Offset charakterisiert wurde. Bisher gibt es kaum sonographische Daten und wissenschaftliche Arbeiten über Trochleaformen und mögliche Dysplasien bei Neugeborenen.

Fragestellung:

Gibt es, analog zur Hüftdysplasie, pränatale Faktoren für eine kongenitale Trochleadysplasie?

Projektbeschreibung:

Im Rahmen der geplanten prospektiven Studie planen wir bei Neugeborenen, die im Uniklinikum Augsburg geboren werden, anlässlich der routinemäßigen sonographischen Untersuchung der Hüftgelenke, eine zusätzliche Untersuchung der Kniegelenke durchzuführen, um herauszufinden, ob sich eine Trochleadysplasie sonografisch darstellen lässt. Für die Messung der Trochlea wurde ein axialer Schnitt, in dem sich die Punkte mit der am weitesten nach dorsal reichenden posterioren Kondylenbegrenzung darstellen lassen, standardisiert. Zudem werden mittels Fragebögen Daten der Eltern und der Kinder erfasst, um mögliche Risikofaktoren zu analysieren.

Wir erhoffen uns durch die Analyse der kongenitalen Trochleaformparameter im Rahmen der Säuglingshüftsonographien Erkenntnisse zur Entstehung und Varianz dieser entscheidenden Prädiktoren für die patellofemorale Gelenkführung und Stabilität. Zudem könnten weitere Einflussfaktoren mit der Erhebung einer ausführlichen Familienanamnese untersucht und weitere Erkenntnisse zur intrauterinen Gelenkprägung gewonnen werden.

Sexarbeit unter Chemsex-Usern (SEARCHER)

Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik

Einführung:

„Chemsex“ stellt eine Unterform des sexualisierten Substanzkonsums dar. Hierbei werden durch spezifische Substanzen sexuelle Erlebnisse gefördert und intensiviert. In vorherigen Arbeiten konnte Chemsex als ausgeprägter Risikofaktor für die Erwerbung von sexuell übertragbaren Infektionen (STIs) sowie für die Entwicklung psychischer Erkrankungen definiert werden. Gefährlicherweise wurde zuletzt eine deutliche Zunahme des Phänomens beschrieben. Obwohl Sexarbeit in Vorarbeiten häufig mit Substanzkonsum in Verbindung gebracht wurde, existieren keine Untersuchungen zum Thema Chemsex und Sexarbeit. Darüber hinaus konnte Einsamkeit als Risikofaktor sowohl für Substanzkonsum, als auch für psychische Erkrankungen definiert werden.

Ziel des vorliegenden Projektes ist die Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Chemsex, Sexarbeit und Einsamkeit um daraus entsprechende Interventionen für betroffene Personen zu entwickeln.

Methode:

Im Rahmen einer systematischen Literaturrecherche auf den Plattformen PubMed, Embase und Web of Science zum Thema Substanzkonsum unter Sexarbeiter*innen ist eine Übersichtsarbeit zum Thema geplant.

Anschließend wird im Rahmen einer explorativen, anonymen, cross-sectional online Studie eine Umfrage mit Fragen zum Thema Substanzkonsum, Chemsex, sowie einer validierten Skala zum Grad der Einsamkeit erstellt. Die Erhebung ist für zwei Messzeitpunkten geplant. Die Rekrutierung soll im deutschsprachigen, europäischen Raum über Internet-Datingportale erfolgen.

Im Anschluss sollen eine mehrsprachige Internetplattform sowie Informationsmaterialien zum Thema Sexarbeit, Einsamkeit und Substanzkonsum für Betroffene zur Aufklärung über Risiken, Prävention und Therapie erstellt werden.

Ausblick:

Anhand der Ergebnisse des vorliegenden Projektes sollen konkrete Maßnahmen zur Verbesserung der Versorgungssituation von Betroffenen erarbeitet werden. Diese sollen perspektivisch wissenschaftlich evaluiert und ggf. in nationale und internationale Präventionsprojekte zum Thema Sexarbeit einfließen.

Die Auswirkung einer vorhergehenden Infektion mit saiso-nalen Coronaviren auf den klinischen Verlauf und die zelluläre und humorale Immunantwort einer SARS-CoV2 Infektion

Institut für für Labormedizin und Mikrobiologie

In der Fachliteratur ist beschrieben, dass Antikörper auf unterschiedliche – aber verwandte – Viren eine Kreuzreaktivität aufweisen können. Auch die Reaktivierung von Herpesviren im Rahmen von Infektionen mit anderen Krankheitserregern ist seit längerem bekannt.

Im Rahmen des Dissertationsvorhabens soll die Auswirkung vorangegangener Infektionen mit saisonalen Coronaviren auf die humorale und zelluläre Immunantwort bei einer Covid-19-Infektion untersucht werden. Des Weiteren wird überprüft, ob es im Rahmen der Erkrankung zu einer Reaktivierung relevanter Herpesviren (z.B. EBV) kommt.

Zu diesem Zweck werden die Daten der Patientenkohorte aus der bayernweiten Covid-Vakzin-Kohorten-Studie (CoVaKo) für serologische Untersuchungen herangezogen. Hierbei wird mittels eines Immunblots das Plasma der Probanden auf vorhandene IgG-Antikörper gegen die vier bekannten humanen saisonalen Coronaviren, welche ca. 15% aller oberen Atemwegsinfektionen ausmachen, getestet. Für jeden Probanden werden die Spike-Antikörper gegen das SARS-CoV2 ermittelt. So weit verfügbar wird auch die zelluläre Immunantwort mittels Covid-Elispot getestet. Darüber hinaus wird ebenfalls mittels Immunblot (IgG- und IgM-Antikörper)  die Reaktivierung der Herpesviren bestimmt.

Die Kohorte wird anschließend auf Basis ihres Impfstatus sowie des Ergebnisses des Immunblots in vier Gruppen unterteilt. Anhand der Ergebnisse unserer Untersuchungen sowie der klinischen Daten zum Krankheitsverlauf der Patienten erwarten wir Erkenntnisse darüber, inwiefern die Immunantwort auf eine Covid-19-Erkrankung durch eine zuvor durchgemachte Infektion mit saisonalen Coronaviren und/oder eine Reaktivierung bestimmter Herpesviren moduliert wird.

Multi-Omics in Oligo-Metastasized Colo(rectal) CAncer (MOOCCA)

Integrative proteo(epi)genomische Betrachtung der Tumorbiologie des in kurativer Intention behandelten oligometastasierten kolo(rektalen) Karzinoms: Verwandtschaftsverhältnisse der Tumormanifestationen, Bezug der initialen Tumorerkrankung zu Rezidiven und Bedeutung für den postoperativen Krankheitsverlauf

II. Medizinische Klinik

Das kolorektale Karzinom stellt eine der häufigsten bösartigen Tumorerkrankungen des Menschen dar und weist entweder bei Diagnose oder im weiteren Krankheitsverlauf in ca. 50% der Fälle eine Fernmetastasierung auf. In ausgesuchten Fällen einer bereits bei Diagnosestellung vorliegenden, jedoch im Ausmaß überschaubaren Metastasierung kann i.R. eines sog. oligometastatischen Konzepts dennoch ein kurativer Therapieansatz verfolgt werden.

Zur Risikostratifizierung und Prognoseabschätzung dieser Situationen existieren mehrere präoperative Scoring-System, welche die eigentliche, zugrundliegende Tumorbiologie in nur geringem Ausmaß berücksichtigen und sich ganz vorwiegend aus klinischen Parametern zusammensetzen. Dies spiegelt sich in der teils eingeschränkten oder unzutreffenden Vorhersagekraft dieser Scores mit Blick auf den tatsächlich zu beobachtenden Krankheitsverlauf wider.

Problematisch ist insbesondere die deutliche Heterogenität der Tumorerkrankung innerhalb einer einzigen Läsion, aber auch zwischen den verschiedenen Läsionen, was ein gewichtiger Grund für die divergenten klinischen Verläufe trotz mutmaßlicher „identischer“ Ausgangslage ist. Ferner sind genetische Veränderungen aufgrund epigenetischer Regulationsmechanismen nicht zwingend mit der tatsächlich ausgebildeten Phänotypie gleichzusetzen und Modifikationen der Tumorerkrankung i.R. der durchgeführten Therapie nachzuweisen.

Ziel des Projekts MOOCA ist daher eine proteoepigenomische Analyse des Primärtumors sowie initial vorhandener Metastasen i.S. eines multi-OMICs-Ansatzes zum Zeitpunkt der Erstdiagnose/Operation sowie zum Zeitpunkt des Rezidivs. Dadurch sollen die vielschichtigen Verflechtungen und Verwandtschaftsbeziehungen der vorliegenden Tumorerkrankung i.S. einer umfassenden Kartierung intra- und interläsional unter Einbeziehung des Krankheitsverlaufes dargestellt werden, um hieraus klinisch relevante prädiktive und prognostische Marker abzuleiten.

Langfristiges Ziel ist die Schaffung eines zunehmenden Verständnisses für die Mechanismen der Metastasierung sowie Ausweitung des Projekts auf weitere Entitäten.

Entwicklung eines deep learning Algorithmus zur intraprozeduralen Strukturerkennung bei konvetioneller und robotischer endoskopischer Submukosadissektion.

III. Medizinische Klinik

Die endoskopische Submukosadissektion (ESD) ist eine moderne Technik zur en-bloc Abtragung von großen intestinalen Läsionen. Aufgrund des hohen technischen Anspruchs besteht eine flache Lernkurve und die Anwendung ist auf spezialisierte Zentren beschränkt.
 

Eine bisherige Limitation von endoskopischen Maßnahmen und somit auch der ESD ist die fehlende Möglichkeit der Straffung des Gewebes während einer Resektion. Hierin liegt ein grundlegender Unterschied zwischen der Endoskopie, in der mit einem Instrument in der Achse des Blickwinkels des Endoskops hantiert werden kann, und der laparoskopischen Chirurgie, bei der sich die Kamera und mehrere Instrumente unabhängig voneinander bewegen lassen.
 

Strukturerkennende Algorithmen der künstlichen Intelligenz (KI) zeigen in aktuellen Forschungsprojekten immenses Potential in der endoskopischen Detektion von gastrointestinalen Läsionen. Bislang konzentrieren sich die Forschungsbemühungen auf die Erkennung von gastrointestinalen Neoplasien und damit auf die Diagnostik.

Ziel des Projekts ist es, die ESD mithilfe neuartiger Techniken weiterzuentwickeln und KI in der endoskopischen Therapie einzusetzen. Zunächst soll ein intelligentes Assistenzsystem entwickelt werden, das den Interventionisten bei der konventionellen ESD auf Gefahren (Blutung, Perforation) aufmerksam macht und so die intraoperative Komplikationsrate verringert. Hierfür wird ein KI-Algorithmus entwickelt, der die relevanten Strukturen (Submukosaschicht, Muskularisschicht, Blutgefäße, Dissektionsmesser) während der Operation in Echtzeit erkennt und markiert, sowie Gefahrensituationen signalisiert. Dieser Algorithmus soll dann in der Patientenversorgung angewandt und evaluiert werden.
 

In der Folge soll das Programm auf ein sich in der Entwicklung befindliches robotisches Endoskopiesystem übertragen werden. Hierbei wird das Endoskop mit 2 separat steuerbaren Armen ausgestattet. Die Durchführung komplexer endoluminaler Prozeduren soll auf diese Weise erleichtert und die Untersuchungszeit verkürzt werden.

Von turbulenten Blutströmungen zur Endotheldysfunktion des thorakalen Aortenaneurysma nach valvulärer Dysfunktion - eine funktionelle und molekulare Analyse

Klinik für Herz- Thoraxchirurgie

Die bikuspide Aortenklappe (BAV), zeichnet sich morphologisch durch das Vorhandensein von zwei - statt drei - taschenförmigen Segeln aus und ist eine der häufigsten kongenitalen Herzfehler. Die Vergesellschaftung der BAV mit einer Dilatation im Bereich der Aorta (bikuspide Aortopathie), vor allem der Aortenwurzel und der Aorta ascendens gilt als unabhängiger Risikofaktor für das Auftreten einer Aortendissektion, einer unterschätzten Erkrankung, die mit einer hohen Mortalität einhergeht. Aufgrund der Weiterentwicklung innovativer Bildgebungs- und Messverfahren in den letzten Jahren, rücken die veränderte Flussdynamik und Wandscherkräfte, sowie die letztlich daraus resultierende Endothelzell-Dysfunktion in der herznahen Aorta, in den Fokus der aktuellen Forschung der bikuspiden Aortopathie.
Einen Ansatzpunkt für zukünftige experimentelle Forschung könnte die vielfältige Anwendungsmöglichkeit von akustischen Oberflächenwellen (engl. SAW = Surface of Acoustic Waves) darstellen. Hierfür soll zunächst ein In-vitro Modell durch Integration moderner sog. „Lab-on-a-chip“ (LOC)-Technologie, im Spezifischen der SAW-basierten Mikrofluidität, zur Simulation von physiologischen und annähernd pathologischen Flussströmungen aufgebaut werden, nahezu analog wie in der humanen thorakalen Aorta. Die Möglichkeit der Flussfeldcharakterisierung und zugleich die Proteine ohne aufwendiges Markieren in Körperflüssigkeiten nachzuweisen, könnten eine wichtige Analogie zur klinisch relevanten bikuspiden Aortopathie bilden. Als quantitativ auslesbarer Marker für den Strömungseinfluss wird hierbei die Ordnung des Zytoskeletts erfasst.

Im nächsten Schritt soll in einem Ex-vivo Tiermodell (Mausaorta) mittels eines Gefäßmyographen funktionell untersucht werden, welche Auswirkungen unterschiedliche Strömungskonfigurationen auf die Gefäßwandmechanik der isolierten aszendierenden thorakalen Aortenwand haben.

Immuncheckpoint-Moleküle in maternalen Makrophagen und Hofbauerzellen der Plazenta im Rahmen einer Präeklampsie.

Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe

Background: Preeclampsia is a pregnancy-associated disease, which is characterized by the onset of high blood pressure in combination with proteinuria or another significant organ disfunction. Even today it still leads to a high number of maternal and fetal deaths [1]. The exact cause of the disease is still unknown and subject of current research. Altered immune reaction are known to play an important role in the pathogenesis of preeclampsia [2]. The PD-1/PD-L1-system plays an important role in the regulation of the immune systems as well as the peripheral tolerance [3–5].

Objectives: The goal of the present pilot study is to thoroughly research the status of immune checkpoint molecules (e.g. PD-1/PD-L1) in maternal macrophages and local hofbauer cells in the placenta of preeclamptic patients. Thereby, we aim to better understand the pathogenesis of preeclampsia and investigate possible clinical advances in the treatment of the disease.

Methods: A total number of 80 patients are integrated into the study (preeclampsia n = 40, healthy subjects n = 40). To ensure for possible differences between the fetal sex, both groups contain 20 female and 20 male newborns. The control patients are matched by age, week of gestation at delivery and fetal sex. The placenta of each patient is then processed by dyeing for PD-1, PD-L1, Gal9, Tim3, CD68 and CD163. Thereby the status of the PD-1/PD-L1-systems in macrophages can be visualized and thoroughly examined.

Eosinophile bei der Immuntherapie von Lungenkrebs – welche Rolle spielen Sie ?

II. Medizinische Klinik

Das Immunsystem spielt eine wichtige Rolle bei der Abwehr von Lungenkrebs. Allerdings sind Lungenkrebszellen in der Lage, das Immunsystem über „Schalter“ (Check Points) auf den Abwehrzellen abzuschalten und so der Abwehr zu entgehen. Die Immuntherapie mit Antikörpern gegen diese Check Points, die die Abschaltung durch Tumorzellen rückgängig machen können (sog. Check Point-Antikörper oder Check Point-Inhibitoren), hat in den letzten Jahren zu einer deutlichen Verbesserung der Therapiererfolge beigetragen. Trotz dieser Erfolge spricht ein Teil der Patienten mit metastasierten Lungenkarzinom nicht auf diese Therapie an und hat weiterhin eine ungünstige Prognose. Um auch für diese Patienten eine erfolgreiche Therapie zu entwickeln, muss daher geklärt werden, welche Mechanismen dazu führen und ob Biomarker identifiziert werden können, die sich zu einer besseren Vorhersage des Ansprechens auf Checkpoint-Inhibitortherapie eignen. In dieser Hinsicht gibt es seit Kurzem Hinweise, dass die Anzahl an Eosinophilen im peripherem Blut (PB) bei Patienten, die auf Immuntherapie ansprechen, erhöht ist und dass diese Patienten eine bessere Prognose haben.

In einer Fall-Kontroll-Studie soll daher die Rolle eosinophiler Granulozyten vor und unter Checkpoint-Inhibitortherapie bei Patienten mit Lungenkrebs untersucht werden. Dazu soll das Auftreten der Eosinophilen im Tumorgewebe und im PB analysiert werden und ein potentieller Zusammenhang mit dem Ansprechen auf die Checkpointinhibitortherapie und der Prognose der Patienten sowie klinischen Parametern geprüft werden. Letztendlich kann die Analyse der vorgenannten Zusammenhänge zu einem besserem Verständnis der Rolle der Eosinophilen bezüglich der Wirkung von Check Point-Inhibitoren führen. Fernziel der Untersuchungen ist die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien für das Lungenkarzinom.

Immunologische Charakterisierung des angeborenen und adaptiven Immunsystems von Kindern und Jugendlichen mit chronisch nicht-bakterieller Osteomyelitis (CNO)-Evaluation von Biomarkern zur Syubtypisierung und Verlaufsprognose.

Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Kinderklinik Augsburg

Die chronisch nicht-bakterielle Osteomyelitis ist eine seltene autoinflammatorische Erkrankung, die überwiegend Kinder und Jugendliche betrifft. Die Ätiologie der Erkrankung ist noch weitgehend unbekannt. Der Verlauf einer CNO ist sehr unterschiedlich. Es existieren Therapieempfehlungen auf der Basis von Expertenmeinungen, allerdings gibt es keine Parameter, die die Wahl einer medikamentösen Therapie untermauern. Auch prognostisch lässt sich der Verlauf schwer vorhersagen.
 

Der klinische Verlauf des sogenannten SAPHO-Syndroms (Synovitis, Akne, Pustulosis, Hyperostosis und Osteitis Syndrom) des Erwachsenenalters ähnelt der CNO stark. Hier konnten zum Teil Veränderungen des zellulären Immunsystems aufgezeigt werden. Bei der CNO sind bisher nur wenige Veränderungen auf zellulärer Ebene beschrieben.
 

In unserer Studie werden Kinder- und Jugendliche mit chronisch nicht-bakterieller Osteomyelitis immunologisch charakterisiert und mit Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) und immunologisch Gesunden verglichen. Hierbei werden neben den immunologischen Daten auch anamnestische Daten und kernspintomographische Befunde erfasst. Ziel ist es, den Verlauf der Erkrankung durch eine immunologische Charakterisierung besser einschätzen und mögliche prognostische Aussagen treffen zu können.

Understanding tumor heterogeneity and addressing the potential of liquid biopsy to display genetic inter- and intralesional heterogeneity.

II. Medizinische Klinik

Solide metastasiert Neoplasien besitzen eine ausgeprägte intra- und inter-läsionale Heterogenität auf genetischer und phänotypischer Ebene, was eine suffiziente Therapie erschwert. Klassische Gewebebiopsien erfassen Tumorläsionen nur lokal begrenzt und bilden u. U. nicht die vollständige Komplexität der molekulargenetischen Architektur des gesamten Tumorleidens ab. Liquid Biopsy (LBx) stellt ein minimalinvasives Diagnostikum dar, das durch Analyse freier zirkulierender (Tumor)-DNA (cfDNA/ctDNA) unabhängig von Einzelläsionen einen Querschnitt der Mutationslandschaft abbildet. Es ist bisher jedoch nicht hinreichend untersucht, inwiefern LBx Tumorheterogenität umfassend abbilden kann.
 

Ziel des Vorhabens ist daher ein systematischer Vergleich von molekulargenetischen Profilen einzelner Tumorläsionen und Querschnittsprofilen der LBx mittels umfangreicher NGS- Diagnostik (Whole-Exome-Sequencing der soliden Gewebe und 180-Gen-Panel der freien zirkulierenden DNA des Blutplasmas). Im Rahmen dieses interdisziplinären Projektes wird Synergie aus der bereits laufenden ALPS-Studie und dem geplanten Autopsieprogramm zur interläsionalen Tumorheterogenität des Instituts für Pathologie und molekulare Diagnostik generiert.
 

Zur Evaluation der Tumorheterogenität sollen an den Beispielen aggressiver, schnell wachsender Tumorentitäten mit limitierten Therapiemöglichkeiten (kleinzelliges Lungenkarzionm, Cholangiozelluläres Karzinom und triple-negatives Mammakarzinom) insgesamt 15 Patientenfälle mittels NGS molekulargenetisch sowohl mittels umfassender Gewebeentnahme im Rahmen der Autopsie und mittels LBx-Proben systematisch untersucht und verglichen werden. Es soll dabei spezifisch aufgeklärt werden, ob verschiedene Tumormanifestationen und die ihnen zugrundeliegenden, heterogenen Klone mittels LBx umfassend erfasst werden können. Darüber hinaus soll adressiert werden, inwiefern LBx dazu in der Lage ist, die Heterogenität solider Tumore suffizient aufzulösen und abzubilden.  

Neurodegeneration GABAerger kortikaler Interneurone bei Patienten mit Kortikobasalem Syndrom (CBS) – eine AMG-Pilotstudie

Dr. Jan Häckert, Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik, BKH

Das Korticobasale Syndrom (CBS) ist eine komplexe und verheerend verlaufende neurodegenerative Erkrankung im interdisziplinären Gebiet der Neuropsychiatrie, die durch eine weitreichende Ablagerung von hyperphosphoryliertem 4-repeat Tau-Protein in Neuronen und Glia charakterisiert ist. Es handelt sich dabei um eine chronisch-progrediente Erkrankung mit unterschiedlicher klinischer Präsentation, entsprechend der von den pathologischen Veränderungen am meisten betroffenen Hirnregion. Die Diagnose wird zunächst klinisch, auf Grundlage von gemischten motorischen Symptomen in Kombination mit Beeinträchtigungen höherer kortikaler Funktionen, gestellt. Es handelt sich sowohl um eine Bewegungsstörung als auch eine Demenzerkrankung.
 

Elektrophysiologische Untersuchungen haben ergeben, dass die kortikale Erregbarkeit bei PatientInnen mit einem CBS gesteigert und die kortikale Hemmung reduziert sind. Dies mag mit den Veränderungen der hemmenden Neurotransmitter bei der korticobasalen Degeneration in Verbindung stehen, wie es bereits auch bei der frontotemporalen Lobärdegeneration gezeigt werden konnte. Um diese Effekte der reduzierten GABAergen Mechanismen, die wahrscheinlich zu einer gesteigerten kortikalen Erregbarkeit führen, weiter zu untersuchen, führen wir eine klinische Prüfung als AMG Pilotstudie zur weiteren Charakterisierung der Pathophysiologie des CBS und Erprobung eines Therapieversuches mittels Valproinsäure durch. Es erfolgen klinische Untersuchungen, MR-Spektroskopische Messungen des kortikalen GABA-Levels sowie funktionelle kernspintomographische Untersuchungen unter einer Behandlung mit Valproinsäure. Es wird dabei erwartet, dass sich die klinische Symptomatik unter der Pharmakotherapie verbessert, die kortikalen GABA-Defizite reduzieren und sich die zerebrale Konnektivität verbessert.

Dr. Sophie-Kathrin Kirchner, Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik, BKH

EmpAThiE - Verbesserung von Empowerment bei Jugendlichen mit somatoformen Störungen durch eine Achtsamkeits-basierte Gruppentherapie für die Eltern

Bei Kindern und Jugendlichen mit schwer beeinträchtigenden chronischen Schmerzen ist die multimodale Schmerztherapie, wie sie am Bayerischen Kinderschmerzzentrum durchgeführt wird, Therapie der ersten Wahl. Die Behandlung ist sehr intensiv. Innerhalb mehrerer  Wochen erlernen die Patient*innen und ihre Familien viele neue Strategien im Umgang mit der Erkrankung. Bei der Bewältigung der Erkrankung spielt die ganze Familie eine Rolle. Bisher richten sich die Therapieangebote vorrangig an die Betroffenen selbst. In dieser Studie möchten wir untersuchen, ob ein spezielles Therapieangebot, das sich an die Eltern richtet, den Erkrankungsverlauf der betroffenen Jugendlichen langfristig verbessern kann. In einem zweiteiligen Projekt soll erstmals eine achtsamkeits-basierte psychotherapeutische Gruppenintervention für die Eltern der betroffenen Kinder und Jugendlichen entwickelt werden, welche nachfolgend in einer randomisierten Interventionsstudie bei 40 betroffenen Familien untersucht wird. Ziel ist es dabei, das Umfeld der Betroffenen intensiver in die Therapie miteinzubeziehen und dadurch den Therapieerfolg langfristig zu verbessern. Die Studie wird als Kooperationsprojekt zwischen der Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik (BKH Augsburg) und dem Bayerischen Kinderschmerzzentrum (Klinik für Kinder- und Jugendmedizin) der Universität Augsburg durchgeführt. Zusammenfassend möchte das EmpAThie-Projekt untersuchen, ob eine achtsamkeits-basierte Gruppenintervention für Eltern langfristig die Selbstbestimmung (Empowerment), die Lebensqualität und weitere relevante Variablen für die Bewältigung des Alltags der betroffenen Kinder und Jugendlichen positiv beeinflusst.

Beschreibung der Funktionsweise hypomethylierender Substanzen in der Behandlung von Patienten mit AML/MDS durch Einzelzellcharakterisierung
 

Maximilian Schmutz, II. Medizinische Klinik

Hypomethylierende Substanzen (HMA) bilden das Rückgrat in der Therapie der akuten myeloischen Leukämien (AML) und myelodysplastischen Syndrome (MDS) bei älteren Patienten. Trotz ihres enormen klinischen Stellenwerts ist der genaue Wirkmechanismus nur in Teilen verstanden. Jüngsten Erkenntnissen zufolge wird die Immunogenität der blastären Zellen durch die Reaktivierung endogener Retroviren sowie induzierbarer, nicht-annotierter Transkripte erhöht. Darüber hinaus konnte in jüngeren Arbeiten eine Aktivierung Wirkung auf Effektorzellen des Immunsystem nachgewiesen werden. So konnte bei Patienten nach Stammzelltransplantation unter HMA-Therapie eine gesteigerte zytotoxische CD8+ T-Zell-Antwort beobachtet werden. 
 

Die Entdeckung der lokusspezifischen und genomweiten DNA-Hypermethylierung bei MDS und AML lieferte die Grundlage für die klinische Anwendung von HMA (Jones and Taylor  1980). 5-Azacytidin und 5-Aza-2’-deoxycytidin (Decitabine), Analoga von Cytidin, wurden ursprünglich als klassische Chemotherapeutika entwickelt. Niedrig dosiert wirken sie jedoch nicht primär zytotoxisch, sondern hemmen irreversibel DNA-Methyltransferasen, welche bei jeder Zellteilung zur Aufrechterhaltung des Methylierungsmusters der DNA verantwortlich sind (Egger, et al 2004, Gore, et al 2006, Issa, et al 2005, Jones and Taylor 1980). 
 

Im Rahmen des Projekts sollen die durch HMA bewirkten Effekte anhand von Knochenmarks- und Blutproben aus dem Behandlungsverlauf von Patienten untersucht werden. Neben der zeitlichen Verlaufsuntersuchung kann über die Einzelzellanalyse dabei neben den blastären Zellen auch das immunologische Microenvironment selbst untersucht werden.
 

Die Zielsetzung der Arbeit liegt dabei insbesondere darin, Mechanismen zu beschreiben die der therapeutischen Wirkung der HMAs in vivo zugrunde liegen sowie prädiktive Biomarker zu identifizieren, die einen Rückschluss auf das Therapieansprechen erlauben. 

Immune-Escape nach allogener Stammzell-Transplantation

PD Dr. Andreas Rank, II. Medizinische Klinik

Die allogene Stammzell-Transplantation (SZT) stellt für Patienten mit myeloischen Neoplasien aufgrund einer anhaltenden immunologischen Kontrolle der Grunderkrankung den Behandlungsansatz mit dem höchsten kurativen Potential dar. Das Versagen der immunologischen Kontrolle wird als entscheidende Ursache für Rezidive nach einer SZT angenommen. Dieser immunologische Kontrollverlust kann auf verschiedenen, Patienten-individuellen pathophysiologischen Wegen erfolgen, beispielsweise durch den Verlust von HLA – Oberflächenmolekülen oder der Aktivierung von Immun-Checkpoint Rezeptoren auf leukämischen Blasten wie auch die Induktion einer spezifischen T-Zell-Anergie oder die Erschöpfung der Spender-T-Zellaktivität, und wird als „Immune Escape“ bezeichnet.

Ziel dieses Projektes ist es, ein diagnostisches Panel für Patienten im Rezidiv zu etablieren, welches sowohl immunologisch relevante Veränderungen auf den leukämischen Blasten wie auch auf der T-Zell Ebene detektieren kann.

Methodisch sollen mit Hilfe der Durchflusszytometrie die leukämischen Blasten des Patient bezüglich HLA Klasse II Oberflächenmarkern, immunsupprimierenden Proteinen, co-stimulatorischen Proteinen und anti-phagozytotischen Antigene immunphänotypisch charakterisiert werden wie auch der Aktivitätszustand der lymphatischen Effektorzellen (zytotoxischen und Helfer- T-Zellen, B- und NK-Zellen sowie deren spezifische Subpopulationen) bestimmt werden. Als Untersuchungsmaterial dient bevorzugt Knochenmarksblut, alternativ auch peripheres Blut entweder in Form frisch gewonnener Proben oder kryokonservierter Proben aus der Biobank des UKA.

Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sollen – basierend auf dem Patienten-individuellen immun escape Mechanismen – zu einem zielgerichteten Behandlungsplan führen. Die Effektivität der bereits zur Verfügung stehenden Therapien bei Patienten mit Rezidiv nach SZT (immunmodulierenden hypomethylierenden Substanzen, Infusion von Spenderlymphozyten, erneute Stammzelltransplantation vom selben Spender versus eines Alternativspender etc.) sollte aufgrund ihres gezielteren Einsatzes erhöht und die Behandlungsergebnisse verbessert werden können.

Dr. Sebastian Zerwes/ Dr. Malte Kircher, Klinik für Gefäßchirurgie und endovaskuläre Chirurgie/ Klinik für Nuklearmedizin

CXC-Motif Chemokinrezeptor 4-gerichtete Positronen-Emissions-Tomographie/Computer-Tomographie (PET/CT) in Kombination mit Finite-Elemente-Analyse (FEA) zur Rupturprädiktion infrarenaler Aortenaneurysmata

Ein Aneurysma der abdominalen Aorta (AAA) ist eine ballonartige Aussackung der Gefäßwand, welche im Falle einer Ruptur mit einer hohen Mortalität einhergeht.  Die Indikation zur operativen Versorgung eines AAA wird heutzutage noch immer anhand seines Maximaldurchmessers gestellt.  Da der Maximaldurchmesser keine optimale Vorhersagekraft zur Ruptur besitzt, werden fortwährend neue Methoden zur Risikostratifizierung evaluiert. Eine dieser alternativen Methoden sind Finite-Elemente-Modelle/-Analysen (FEM/FEA), die auf dem bildgebenden Verfahren der Computer-Tomographie (CT) basieren und (mechanische) Spannung sowie die Festigkeit der Gefäßwand zur Risikoberechnung heranziehen.
 

Ein weiterer Ansatz ist die molekulare Bildgebung, deren Grundlage die Erkenntnis ist, dass inflammatorische Veränderungen der Gefäßwand wesentlich bei der Entstehung von AAA beteiligt sind und vermutlich auch deren Ruptur begünstigen. Ein alternatives Ziel der molekularen Bildgebung könnte der CXC-Motif Chemokinrezeptors 4 (CXCR4) darstellen. CXCR4 wird in AAA an Lokalisationen mit hoher Entzündungsaktivität, insbesondere auf pro-inflammatorischen Immunzellen überexprimiert.
 

Ziel des Projekts ist es zu prüfen, ob die CXCR4-gerichtete Bildgebung mittels 68Ga-Pentixafor PET/CT alleine bzw. in Kombination mit der FEA neue Erkenntnisse zum Verständnis von Aortenaneurysmen und deren Rupturwahrscheinlichkeit liefern kann. Hierbei soll geklärt werden, inwiefern die Anreicherung des Tracers mit der mittels Finite Elemente Analyse berechneten Wandspannung und damit potentiellen Rupturstellen von Aneurysmen korreliert. So könnte diese Untersuchung langfristig helfen, ein zusätzlicher Baustein zur Bestimmung des individuellen Rupturrisikos für Patienten zu werden und damit möglicherweise zur Etablierung einer maßgeschneiderten Therapie von Aortenaneruysmen beitragen. Das Projekt ist somit in hohem Maße klinisch relevant und zukunftsweisend.

Bestimmung spezifischer IgE aus dem Nasensekret bei Kindern per ISAC-Analyse: Korrelation mit Serumwerten, Interpretation der klinischen Symptomatik und Prüfung der grundsätzlichen Möglichkeit eines neuen, weniger invasiven diagnostischen Instruments bei Allergien.

Thomas Mahler/ PD Dr. Stefanie Gilles, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Augsburg/ Umweltmedizin

Zur diagnostischen Abklärung von Allergien im Kindesalter ist derzeit entweder ein Bluttest oder ein Hautpricktest erforderlich. Beide Verfahren sind invasiv und werden von Kindern als belastend empfunden. Eine nicht-invasive Alternative zum Bluttest wäre auch aus ärztlicher Sicht äußerst wünschenswert.

Molekulare Allergiediagnostik ermöglicht die gleichzeitige, komponentengenaue Testung auf spezifische IgE Antikörper gegen eine große Zahl von Allergenen. Dieses Verfahren hat sich als hilfreich in Fällen mit unklarer Sensibilisierung oder bei der Abklärung von Kreuz-Sensibilisierungen erwiesen. Vor allem bei Insektengift- oder Nahrungsmittelallergien (NMA) kann es wichtig sein, die klinisch relevanten Allergenkomponenten genau zu identifizieren.
 

Komponenten-aufgelöste Allergiediagnostik mittels ISAC 112 aus Nasensekret weist bei Erwachsenen mit Aeroallergen-Sensibilisierungen eine vergleichbare Performance auf wie die Serum-Diagnostik (Gökkaya et al., Allergy 2020). Zum proof of concept der Anwendbarkeit nasaler, ISAC 112-basierter Allergiediagnostik bei Kindern haben wir kürzlich eine Pilotstudie an 50 Kindern und Jugendlichen mit Aeroallergen-Sensibilisierungen gestartet. Diese Studie wird nun in Zusammenarbeit mit den Autoren der Erststudie erweitert, um zusätzliche Fragestellungen mit aufzunehmen. Anhand von zusätzlichen Patienten und Follow-ups werden wir prüfen, ob der nasale ISAC zur Diagnostik von NMA sowie anderer Allergien, insbesondere bei Kleinkindern und Säuglingen, grundsätzlich geeignet ist.
 

Eine weitere Frage, die wir beantworten möchten, ist, ob der nasale ISAC bei Verdacht auf lokale allergische Rhinitis zur Diagnosestellung beitragen und ob er unterstützend zur klinischen Verlaufskontrolle angewendet werden kann.

Dr. Christina Kirschner/ Dr. Mareike Schimmel, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin

Epilepsie-Register Schwaben (EpiReS) - Kinder und Jugendliche

Epilepsie zählt zu den häufigsten chronischen Krankheiten des Kindesalters, die Erkrankung ist häufig mit Komorbiditäten verbunden, welche sich wie die Epilepsie selbst auf die Lebensqualität auswirken können. Bis heute liegen zum Verlauf von Epilepsien im Kindesalter nur begrenzte Daten und v.a. nur zu spezifischen Epilepsieformen vor. Daten zum Verlauf und zur Prognose sind ebenfalls auf einzelne Epilepsieformen begrenzt und beziehen sich auf Erwachsene. Psychosoziale Begleitfaktoren werden meist nicht mit erfasst. Bislang existiert in Deutschland kein Register für Epilepsien im Kindes- und Jugendalter.
 

Ziel der Registerstudie ist daher, epilepsie-bezogene und demographische Daten von Kindern und deren Lebensqualität mit Hilfe von validierten Fragebögen systematisch zu erfassen, um damit die Prävalenz von Epilepsie und deren Unterformen im Kindes- und Jugendlichenalter zu bestimmen. Zudem sollen potentielle Zusammenhänge zwischen epilepsiebezogenen Daten und der Lebensqualität in verschiedenen Bereichen erfasst werden.
 

Aus der prospektiven Studie können zudem der Verlauf, das Therapieansprechen und die Prognose von Epilepsie-Formen abgeleitet werden.
 

Durch die Erfassung der Prävalenz von Epilepsie im Kindes- und Jugendalter kann im Sinne der Versorgungsforschung der Betreuungsbedarf abgeschätzt werden. Zudem können im Verlauf Risikofaktoren für Epilepsien aufgedeckt und evaluiert werden sowie die geistige und körperliche Entwicklung von Kindern mit Epilepsie bis ins Erwachsenenalter erforscht werden.
 

Zudem wird im Rahmen der Studie Blut und in Einzelfällen auch Liquor asserviert und eine Biomaterial-Datenbank für zukünftige Forschungsfragen erstellt.

Dr. Inaki Soto Rey/ Dr. Johannes Raffler, Medizinisches Datenintegrationszentrum (MeDIZ) – Institut für Digitale Medizin (IDM)

Algorithmische, rechnergestützte Methoden können Pathologen bei der Analyse von Gewebeproben unterstützen, indem sie beispielsweise krankhafte Gewebsveränderungen identifizieren. Solche “Clinical Decision Support Systems” (CDSS) sind also Hilfsmittel, um zur Erstellung von präzisen Diagnosen und Prognosen beizutragen. Damit ein CDSS im klinischen Alltag akzeptiert wird, muss es eine transparente und nachvollziehbare Begründung liefern, auf welchen Grundlagen die Einschätzung des CDSS basiert. Im Rahmen des “Klinische Entscheidungshilfen dank erklärbarer Künstlicher Intelligenz am Bespiel des Prostata-Karzinoms” (EKIPRO)-Projektes werden wir einen lernfähigen Deep-Learning-Algorithmus entwickeln, welcher auf Basis von histopathologischen Bildern von Prostatakarzinom-Gewebeproben aus dem Archiv des Institutes für Pathologie und Molekulare Diagnostik des Universitätsklinikums Augsburg diagnostische und prognostische Aussagen treffen kann.  Ziel ist die Vorhersage des Gleason-Scoring zur Klassifikation von Prostatakarzinomen.  Dazu werden wir mit Hilfe der MIScnn-Pipeline auf dem annotierten Bilddatensatz das neuronale Netzwerk (Deep-Learning-Algorithmus) trainieren und validieren. Neben der Entwicklung und Implementierung des Deep-Learning-Ansatzes liegt der Fokus des Projekts auf der transparenten und intuitiven Darstellung der vom Algorithmus verwendeten Entscheidungskriterien (“Explainable AI”).  Die "Explainable AI”-Ansätze werden iterativ durch praktizierende Pathologen im Hinblick auf Verständlichkeit und Nützlichkeit evaluiert und somit sowohl kontinuierlich an die Bedürfnisse des klinischen Alltags angepasst. Ziel ist es, zu evaluieren, welche „Explainable AI“-Ansätze sich für den Anwendungsfall Prostatakarzinom eignen und wie verständlich und hilfreich die Visualisierungen für die Pathologen für die eigene Entscheidungsfindung sind.

PD Dr. Hauke Schneider, Klinik für Neurologie und Klinische Neurophysiologie

Die SAB ist eine der schwersten Formen des hämorrhagischen Schlaganfalls. Ca. 18% der Patienten mit SAB versterben während der Akutbehandlung und in etwa ein Drittel hat ein ungünstiges Langzeitergebnis (Tod oder schwere Behinderung). Die meistgefürchtete Komplikation der SAB ist das Auftreten ischämischer Schlaganfälle ca. 4-14 Tage nach der Initialblutung. Dieses Phänomen, als DCI bezeichnet, kann aktuelle weder vorhergesehen noch verhindert werden. Somit könnte das Finden reliabeler Biomarker grundsätzlich Diagnostik und Therapie der SAB verändern. Mit der frühen Detektion von DCI könnte ein Beitrag geleistet werden, ein frühes therapeutisches Zeitfenster zu definieren, während dessen DCI noch verhinderbar ist.
NETs sind ein Produkt von Überaktivierung von Neutrophilen, was zum Ausstoßen von Chromatin sowie neutrophilen Proteinen nach extrazellulär führt. Es konnte in der Vergangenheit gezeigt werden, dass NETs eine Rolle bei verschiedenen arteriellen und venösen thrombotischen Prozessen spielen. Dazu zählen der Myokardinfarkt und der ischämische Schlaganfall. Zwar wurde exzessives systemisches Inflammationsgeschehen im Zusammenhang mit DCI nach SAB beschrieben, eine potentielle Rolle von NETs in der Pathophysiologie von DCI wurde jedoch bisher nicht untersucht.
Das Ziel von NET-SAH ist es, das Vorliegen von NETs im Plasma von SAB-Patienten nachzuweisen und zu untersuchen ob NETs vorwiegend und in höheren Konzentrationen bei Patienten zu finden sind, die DCI entwickeln. Somit wird in der aktuellen Studie untersucht werden ob NET-Biomarker – zellfreie DNA, Nucleosome / Histone, DNA-Myeloperoxidase (MPO) Komplexe, zitrullinierte Histone, und Peptidylarginindeaminase-4 (PAD4) - im peripheren Blut-Plasma von Patienten mit SAB nachweisbar sind, und ob NET-Biomarker höher prävalent sind (sowie höher konzentriert) bei Patienten die DCI entwickeln. Sollte es sich herausstellen, dass NETs al Biomarker von DCI nutzbar sind, könnte das die Möglichkeit eröffnen, DCI früher zu erkennen, ggf. früher zu behandeln, und damit das klinische Ergebnis nach SAB zu verbessern.

Dr. Alanna Ebigbo, III. Medizinische Klinik

Künstliche Intelligenz (KI) - Systeme gewinnen in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung, insbesondere in der Bild- und Mustererkennung. In der gastrointestinalen Endoskopie sind bereits mehrere Produkte zur Adenomdetektion im Kolon zugelassen.
 

Barrettösophagus
 

Unsere Arbeitsgruppe am Universitätsklinikum Augsburg versucht mittels Deep Learning, die Detektions, Segmentierungs- und Charakterisierungsaufgaben bei der endoskopischen Evaluation des Barrettösophagus (BE) zu lösen. Der BE hat ein signifikantes malignes Potential. Ohne effektive Überwachung, können sich dysplastische Läsion zum Barrettkarzinom (BC) weiterentwickeln. Die frühzeitige Diagnose von BC ist jedoch entscheidend für die Prognose und rechtfertigt die Notwendigkeit effizienter Erkennungs- und Charakterisierungsstrategien. Im frühen Stadium, können Dysplasien und Frühkarzinome minimalinvasiv endoskopisch reseziert werden. Problematisch ist, dass die Erkennung von fokalen Dysplasien oder Frühkarzinomen und die Charakterisierung von Anomalien oder fokalen Läsionen selbst für erfahrene Endoskopiker eine Herausforderung darstellt.
 

Methoden
 

Basierend auf Deep-Learning und Convolutional Neural Networks (CNN), haben wir am Universitätsklinikum Augsburg KI-Modelle („Barrett-Ampel“) entwickelt, die Dysplasien und Frühkarzinome automatisiert detektieren können. Zudem gelingt es die „Barrett-Ampel“ mit hoher Genauigkeit die Außengrenzen der Läsion darzustellen. Zudem versuchen wir.
 

Ausblick
 

In weiteren Arbeiten versuchen wir mittels KI die Tiefenausdehnung des BC zu bestimmen, um die Wahl der Therapieform zu optimieren. Außerdem arbeiten wir daran, die endoskopische Diagnose der eosinophilen Ösophagitis sowie der einheimischen Sprue (Zöliakie) automatisiert zu stellen. Zuletzt werden wir die Sicherheit von therapeutischen Eingriffen durch Gefäß-Frühwarnsysteme während der Submukosadissektion mit Unterstützung der KI optimieren.

Somatic Disorder-Assessment for Pediatric Oncology (SoDA)

Paediatric Cancer-Pain Care (PC²)

Rosemarie Ahnert/ Thomas Traunwieser, Klinik für Kinder und Jugendmedizin, Bayer. Kinderschmerzzentrum/ Kinderkrebsforschungszentrum

Aktuell überleben ca. 80% der Kinder und Jugendlichen eine onkologische Erkrankung, wodurch die Spät- und Langzeitfolgen der Krankheit verstärkt in den Fokus rücken. Dabei führen unter anderem somatische Beschwerden wie anhaltende Schmerzen zu vielfältigen Beeinträchtigungen.
 

Ziel der beiden Projektvorhaben SoDA und PC2 ist eine möglichst breite Erfassung jener Faktoren, die Auswirkungen auf die Entwicklung von Schmerzen nach einer Krebserkrankung haben. Behandler, Eltern und Patienten sollen somit langfristig beim Schmerzmanagement während und nach der Therapie unterstützt werden. Es handelt sich dabei um ein Kooperationsprojekt der Klinik für Kinder und Jugendmedizin des Universitätsklinikums Augsburg bzw. der Fakultät für Informatik und der Fakultät für Statistik der Universität Augsburg.
 

Innerhalb des Projektes SoDA soll ein gleichnamiger Fragebogen zur Abklärung der somatischen Belastungsstörung mit überwiegend Schmerzen nach den Kriterien des DSM-V (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – V) entwickelt und validiert werden. Dadurch können fehlende Erkenntnisse zum Thema Schmerzen nach einer onkologischen Erkrankung im Kindes- und Jugendalter gewonnen werden. Zudem soll ein Vergleich der Schmerzprävalenz zwischen verschiedenen onkologischen Entitäten stattfinden, um mögliche Risikogruppen im Spät- und Langzeitverlauf zu identifizieren und charakterisieren. Ergänzend dazu werden medizinische Fragestellungen erhoben, die auf die Schmerzcharakterisierung und die Schmerzmedikation abzielen (PC²). Beide Projektvorhaben sind im deutschsprachigen Raum bisher noch nicht umgesetzt worden und schließen somit eine wichtige Lücke zur Frage der Versorgung von Schmerzen bei onkologisch erkrankten Kindern und Jugendlichen.
 

Finanziert wird das Projekt von der Intramuralen Projektförderung der Universität Augsburg und der Elterninitiative krebskranker Kinder Augsburg – Lichtblicke e.V.

MovE – Motivation for Exercise

Dr. Astrid Röh, Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik der Universität Augsburg, BKH

Sportliche Bewegung fördert die mentale und körperliche Gesundheit. Die Art, Dauer und Intensität ist bisher jedoch nicht einheitlich geregelt. Die WHO hat allgemeine Empfehlungen für gesunde Erwachsene zum Erhalt der körperliche Fitness formuliert, die sich nicht explizit an Patient:innen richten, die aber eine gute Annäherung darstellen können. Hierbei wird empfohlen, neben Kräftigungsübungen und Dehnübungen pro Woche 150 Minuten aerobes Training (Ausdauertraining) zu absolvieren. Für die Umsetzung der Empfehlung im klinischen Alltag stehen zum Einen Wissenslücken zu den konkreten positiven Effekten auf Seiten der Behandler:innen und der Patient:innen im Wege, auf der anderen Seite auch die geringe Motivation und fehlende Anleitung auf Seiten der Patient:innen.

Die MovE Studie untersucht daher in drei Teilprojekten, wie der Wissensstand zu den positiven Effekten von Sport auf psychische Symptome bei Behandler:innen und Patient:innen ist und welche Hürden und Barrieren existieren, sportlich mehr tätig zu werden. In zwei aufeinander aufbauenden Interventionen wird bei psychiatrischen Patient:innen untersucht, mit welchen Mitteln (Psychoedukation versus konkrete Anleitung) die sportliche Bewegung am besten gefördert werden kann und wie sich dies auf die Symptome auswirkt. Das Ziel ist es, die Patient:innen individuell an die von der WHO formulierten Empfehlungen heranzuführen.

Die Erkenntnisse der Studie tragen dazu bei, dass das Potential von Sport in der Behandlung von psychischen Symptomen und Erkrankungen besser ausgeschöpft wird und dass bestehende Hürden für die Umsetzung abgebaut werden. Es werden konkrete Interventionen erprobt, um die sportliche Bewegung niederschwellig zu fördern.

Interdisziplinäre Untersuchung der klonalen Hämatopoese von unbestimmtem Potenzial (CHIP) bei Patienten mit femoropoplitealen oder femorocruralen Bypassverschlüssen

Dr. med. Elena Streck, Klinik für Gefäßchirurgie und endovaskuläre Chirurgie

Unter klonaler Hämatopoese von unbestimmtem Potenzial (clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP) versteht man eine neue prämaligne Entität, die somatische Mutationen in Blut- oder Knochenmarkzellen aufweist, ohne dass phänotypische Stigmata in der Hämatopoese nachweisbar sind. In der Literatur wird ein Zusammenhang zwischen klonaler Hämatopoese und einer erhöhten Mortalität beschrieben.

Neben den epidemiologischen CHIP-Untersuchungen bei hämatologischen Erkrankungen, wurde die Rolle von CHIP in der Pathogenese der Atherosklerose experimentell untersucht. Hierbei zeigte sich, dass diverse CHIP Mutationen fehlerhafte Entzündungsreaktionen der klonalen Blutzellen bei kardiovaskulären Erkrankungen auslösen. Insbesondere für TET2- mutierte bzw. -defiziente Monozyten/Makrophagen wurde ein proinflammatorischer Phänotyp in atherosklerotischen Läsionen beschrieben. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Blockade der IL-1-mediierten Entzündungsreaktionen zu einer Verringerung der CHIP-assoziierten Atherosklerose im Mausmodell führt.

Das Ziel dieser Arbeit ist die CHIP-Untersuchung von Patienten mit Bypassverschluss nach Rekanalisation bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit im Rahmen der Atherosklerose-Forschung. Es soll die Frage geklärt werden, ob es einen Zusammenhang zwischen Mutationen und einem Bypassverschluss, sowie einer langfristigen Offenheitsrate von Bypässen gibt. Zudem haben wir die Vision, dass CHIP zukünftig als Biomarker für frühzeitige therapeutische Interventionen genutzt werden kann.

Diagnostischen Genauigkeit der Photon-Counting Detector CT in der Visualisierung von Knochenmarködemen

Dr. Judith Becker (geb.Kasper), Diagnostische und Interventionelle Radiologie und Neuroradiologie

Die radiologische Diagnostik hat bei akut-traumatologischen Fragestellungen einen hohen Stellenwert und diese Fragestellungen machen einen erheblichen Anteil aller radiologischen Untersuchungen aus.

Eine vielversprechende neue Entwicklung im Bereich der Computertomographie bei akut-traumatologischen Fragestellungen ist der Einsatz spektraler Akquisitionstechniken zur Darstellung von Knochenmarködemen. Die neueste Generation von CT-Scannern, sog. Photonen-zählende CT-Geräte, erzeugen diese spektrale Information bei jedem Scan, ohne dass dadurch die Strahlendosis für den Patienten steigt. Dies verspricht, auch CT-morphologisch ansonsten okkulte Frakturen erkennbar zu machen. In bisherigen Studien früherer spektraler CT-Verfahren zeigen sich bereits gute Ergebnisse in der Erkennung von okkulten Frakturen und von Knochenmarködemen.

Trotz dieser vielversprechenden Ergebnisse haben spektrale Akquisitionstechniken bei akut-traumatischen Pathologien bisher keinen Einzug in Leitlinien gefunden. Einer der Gründe hierfür ist die derzeit noch eingeschränkte Datenlage mit vorwiegend retrospektiven Studien mit geringen Fallzahlen. Ziel dieser Studie ist es, die auf spektralen Daten eines modernen Photonen-zählenden CT-Scanners basierende Darstellung eines Knochenmarködems mit der MRT als Referenzstandard für den Nachweis von Knochenmarködemen zu vergleichen und zu korrelieren.

Influence of daily preoperative step volume and preoperative incentive spirometry training on pulmonary complications after upper abdominal cancer surgery: a double-blind randomised controlled trial

Dr. Matthias Schrempf, Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie

Hintergrund:

Onkologische Operationen des oberen Gastrointestinaltrakts sind mit einer hohen Rate an pulmonalen Komplikationen assoziiert. Es gibt Hinweise darauf, dass ein präoperativ begonnenes Atemtraining im Vergleich zu einem postoperativ begonnenen Atemtraining die Rate an postoperativen pulmonalen Komplikationen reduziert und auch die präoperative körperliche Aktivität invers mit dem Auftreten von Komplikationen korreliert.

Komplikationen nach onkologischen Resektionen wirken sich negativ auf Mortalität, Lebensqualität und tumorfreies Überleben aus. Diese Studie soll untersuchen, ob ein präoperativ begonnenes Atemtraining die Rate an pulmonalen Komplikationen reduziert und zu welchem Ausmaß die tägliche präoperative Schrittzahl vor onkologischen Eingriffen im Oberbauch mit der Komplikationsrate korreliert.

Studiendesign:
 

Dies ist eine 2-armige doppelt-blinde randomisierte Überlegenheitsstudie mit der Hypothese: ein präoperativ begonnenes, spirometerbasiertes Atemtraining im Rahmen von onkologischen Oberbaucheingriffen führt im Vergleich zu einem postoperativ begonnenen Atemtraining zu einer Reduktion von postoperativen pulmonalen Komplikationen.

Die Randomisation erfolgt mittels stratifizierter permutierter Blockrandomisation.

Registrierung:
 

WHO UTN: U1111-1265-4329

Deutsches Register Klinischer Studien: DRKS00025102

Primärer Endpunkt:
 

Rate an postoperativen pulmonalen Komplikationen während des Krankenhausaufenthalts

Sekundäre Endpunkte (Auszug):
 

Gesundheitszustand am postoperativen Tag 15, 30 und 90 erhoben mittels EQ-5D-5L

Lebensqualität am postoperativen Tag 15, 30 und 90 erhoben mittels QLQ-C30

Rate an postoperativen thromboembolische Komplikationen

Gesamtkomplikationsrate

Kumulative Inzidenz pulmonaler Komplikationen

Dauer des Krankenhausaufenthalts

Einschlusskriterien:
 

Geplante Resektion aufgrund einer gesicherten oder vermuteten Neoplasie von Ösophagus, Magen, Pancreas, Duodenum, Gallenwegen und Leber (inkl. Lebermetastasen).Influence of daily preoperative step volume and preoperative incentive spirometry training on pulmonary complications after upper abdominal cancer surgery: a double-blind randomised controlled trial

Dr. Christoph Laub, Klinik für Neurologie und klinische Neurophysiologie, Universitätsklinikum Augsburg

Prospektive Beobachtungsstudie anhaltender neurologischer und neuropsychologischer Symptome nach COVID-19 Erkrankungen (NeuCo Studie)
 

Die akute Erkrankung durch SARS-CoV2 kann alle Organsysteme betreffen, meist stehen jedoch Symptome der Atemwege im Vordergrund.  Als Post-COVID-19 Syndrom werden Symptome bezeichnet, die im Zusammenhang mit einer COVID-19 Erkrankung oder auch danach aufgetreten sind und mehr als 12 Wochen nach Erkrankung noch vorliegen und nicht anderweitig erklärt werden können. Etwa die Hälfte der post- COVID-19 Patienten leiden an neuropsychiatrischen Symptomen. Zu diesen langanhaltenden Symptomen zählen unter anderen Fatigue, Schwindel und Gangunsicherheit, Gedächtnis- Konzentrations- oder Aufmerksamkeitsstörungen, Kopf- oder Muskelschmerzen. Die Pathophysiologie, der Verlauf und die Prognose dieser Symptome sind bislang noch ungeklärt. Ziel unserer Studie ist die Objektivierung, Zuordnung, Dokumentation und Verlaufsbeobachtung der neuropsychiatrischen Symptome. Dies soll zum Verständnis der Krankheitsentstehung beitragen und letztlich eine zielgerichtete Behandlung ermöglichen.
 

An der Studie können Personen zwischen 18 und 90 Jahren nach durchgemachter und PCR-bestätigter COVID-19 Erkrankungen teilnehmen, die an langanhaltenden Symptome leiden. Im Rahmen der Studienteilnahme werden diese Symptome ausführlich untersucht und in mehreren Untersuchungen über einen Zeitraum von 12 Monaten beobachtet. 

Photon-Counting-Detektor-basierte CT-Bildgebung von Herz und Thorax – prospektive klinische Studien zu Dosiseffizienz und diagnostischem Mehrwert

Dr. Franziska Braun, Klinik für Diagnostische und Interventionelle Radiologie und Neuroradiologie

Die Computertomographie (CT) – ein auf Röntgenstrahlung basierendes Schnittbildverfahren – hat einen hohen Stellenwert in der Diagnostik von Herz- und Lungenerkrankungen. Die Klinik für Diagnostische und Interventionelle Radiologie und Neuroradiologie des Universitäts-klinikums Augsburg verfügt als eines der ersten Zentren weltweit über einen für den klinischen Routineeinsatz zugelassenen CT-Scanner mit Photonen-zählendem Detektor. Dieser CT-Scanner unterscheidet sich von bisherigen Geräten durch seine neuartige Detektor­technologie, einem sog. Photonen-zählenden Detektor (engl.: photon-counting detectors, PCD). Detektoren registrieren die von der Röntgenröhre ausgesandte Röntgenstrahlung. Photonen-zählende Detektoren versprechen große Vorteile hinsichtlich der Bildqualität bei Reduktion der erforderlichen Strahlungsdosis. Zudem stellt die PCD-CT-Bildgebung eine neuartige Technologie der sog. „Multi-Energy-CT-Bildgebung“ dar, welche vielfältige Nachverarbeitungsmöglichkeiten für den klinischen Einsatz bietet. Aufgrund der Neuartigkeit der Technologie liegen bislang nur wenige Daten zur Dosiseffizienz von PCD-CT-Scannern und zur Zuverlässigkeit der PCD-basierten Multi-Energy-CT-Bildgebung aus größeren Patienten-kollektiven vor.

Ziel dieses Projektes ist es, anhand zweier prospektiver klinischer Studien die PCD-CT-Technologie im Bereich der kardiovaskulären und thorakalen CT-Bildgebung systematisch wissenschaftlich zu untersuchen. Unsere übergeordneten wissenschaftlichen Fragestellungen sind:
 

a) Die prospektive Evaluation der Dosiseffizienz von PCD-basierten CT-Untersuchungen des Herzens (Coronar-CT) und Korrelation mit der Dosiseffizienz früherer CT-Geräte-generationen.
 

b) Der prospektive Vergleich von Bildqualität und Strahlungsdosis moderner CT-Scanner (inklusive PCD-CT) bei der Darstellung von thorakalen Pathologien mittels einer prospektiven randomisierten Studie.

Dr. Inge Kirchberger, Lehrstuhl für Epidemiologie, Medizinische Fakultät, Universität Augsburg

Biologische Mechanismen für das Auftreten des Fatigue-Syndroms: Identifikation von spezifischen Biomarkern bei unterschiedlichen Erkrankungen (FABIO)

Chronische Erschöpfung oder „Fatigue“ ist ein Phänomen, das häufig bei Erkrankungen, wie zum Beispiel Krebserkrankungen, neurologischen Erkrankungen wie Schlaganfall und Multiple Sklerose und Krankheiten des Immunsystems, auftritt. Fatigue hat negative Konsequenzen für Lebensqualität, Erwerbsfähigkeit und Rehabilitation der Betroffenen und ist mit einer erhöhten Mortalität assoziiert. Die biologischen Ursachen von Fatigue sind jedoch größtenteils unbekannt.
 

Die Fragestellung dieser Studie ist, welche Biomarker zwischen Personen mit Fatigue und Personen ohne Fatigue mit oder ohne komorbiden Erkrankungen differenzieren. Dazu wird exploriert, inwieweit sich Schlaganfallpatienten mit Fatigue von Schlaganfallpatienten ohne Fatigue hinsichtlich ihres Zytokin- und Proteomprofils unterscheiden.
 

Auswertungsgrundlage sind je 100 zufällig ausgewählte Patienten mit und ohne Fatigue aus den 948 Teilnehmenden der Schlaganfall Kohorte (SCHANA). Für diese Patienten werden 48 Zytokine des „Human Cytokine Screening Panel“ sowie 16 Zytokine des „Th17 Panels“ der Fa. Biorad bestimmt. Darüber hinaus werden 92 Proteine aus dem Bereich „Immunantwort“ gemessen, die an wichtigen biologischen Prozessen wie adaptive Immunantwort, Abwehrreaktion auf Viren, Lymphozytenaktivierung, Entzündungsreaktion und Zytokin-vermittelten Signalwegen beteiligt sind. Für den Vergleich des Zytokinprofils von Schlaganfallpatienten mit und ohne Fatigue werden Stichproben von 100 Patienten mit schwerer Depression (Teilnehmende der DELTA-Studie) und 100 gesunden Personen aus der Allgemeinbevölkerung (Teilnehmende der MEIA-Studie) herangezogen.

Dies Studienergebnisse werden Hinweise auf spezifische Biomarker geben, die an der Entstehung von Fatigue beteiligt sein könnten und in weiteren Studien genauer untersucht werden sollten.

Tabakentwöhnung bei Patienten mit pulmonalen Karzinomen

Marcus Gertzen, Klinik für Psychatrie, Psychotherapie und Psychosomatik, BKH

Die Tabakabhängigkeit konnte vielfach als bedeutender Faktor bei der Entstehung von pulmonalen Karzinomen dargestellt werden1. Häufig rauchen Patienten mit pulmonalen Karzinomen während der Diagnosestellung noch immer – auch aufgrund der schwere dieser Abhängigkeitserkrankung2. Dabei existieren etablierte pharmakologische und psychotherapeutische Strategien zur Tabakentwöhnung. Das UKA hat hierfür in Kooperation mit dem BKH Augsburg ein umfassendes und leitliniengerechtes Konzept zur Tabakentwöhnung realisiert mit den Elementen aufsuchender Arbeit inklusive pharmakologischer Therapieunterstützung, einer Psychotherapiegruppe zur Tabakentwöhnung und einer Telefonsprechstunde.
 

Unsere Studie zur Tabakentwöhnung bei Patienten mit pulmonalen Karzinomen (TEMPO) richtet sich somit genau an diese Betroffenen und widmet sich den Fragestellungen:
 

1. Wie sich rauchende Menschen mit pulmonalen Karzinomen im Vergleich zu nicht-rauchenden Menschen mit solchen Karzinomen in Bezug auf Ihre psychische Gesundheit und Lebensqualität unterscheiden

2. Wie sich ein multiprofessionelles und aufsuchendes Konzept auf die Lebensqualität und die Abstinenz von rauchenden Menschen mit einem pulmonalen Karzinom auswirkt

3. Welche Elemente des neuen Programms am erfolgversprechendsten sind und am besten angenommen werden
    

Ziel dieser Studie ist demzufolge die wissenschaftliche Evaluierung des Programmes und somit die Verbesserung beziehungsweise weitere Optimierung der Versorgungssituation von Betroffenen. Das Projekt wird durch Mitteln der Medizinischen Fakultät gefördert.

Identifizierung der Funktion von Vδ1 T-Zellen in der Progression der Atherosklerose bei Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit im Stadium IIb–IV

Viktoria Peters, Klinik für Gefäßchirurgie und endovaskuläre Chirurgie

Die Mechanismen der adaptiven Immunantwort bei der Entstehung und Aufrechterhaltung der atherosklerotischen Entzündung sind bislang weitgehend unbekannt und sind daher ein aktuelles Thema in der Forschung. Von besonderem Interesse sind γδ T-Zellen, die eine Schnittstelle zwischen dem angeborenen und adaptiven Immunsystem darstellen. Diese Zellen sind, ähnlich den „klassischen“ regulatorischen T-Zellen, an der Aufrechterhaltung der Selbsttoleranz und an der Regulierung der pathophysiologischen Immunantwort durch suppressive Wirkung auf die anderen T-Zellpopulationen beteiligt. In der Atherosklerose-Forschung gibt es zahlreiche Hinweise auf eine wichtige Rolle der regulatorischen T-Zellen für die Progression der Atherosklerose, jedoch weniger über die Rolle der γδ Zellen.

Im menschlichen peripheren Blut sind hauptsächlich zwei Subpopulationen der γδ-T-Zellen zu finden, Vδ1 und Vδ2, von denen den Vδ1 Zellen eine hohe immunsuppressive Wirkung zugeschrieben wird. Eine Veränderung der Zusammensetzung von Vδ1-T-Zellen im Blut bei Patienten mit symptomatischer Stenose der Arteria carotis interna wurde beschrieben, wobei die Verminderung der Zahl an Vδ1 T-Zellen mit dem Schweregrad der Symptome der ACI-Patienten korrelierte.

Die Methode der Isolation und Analyse von Vδ1 Zellen stellt nach wie vor eine Herausforderung bei extrem wenig Zellen im Blut dar.

Ziel dieser Studie ist die Charakterisierung von γδ Zellen aus peripherem Blut von Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK) im Stadium IIb bis IV. Der Fokus liegt hierbei auf der durchflusszytometrischen Bestimmung der Häufigkeit von Vδ1 Zellen und der Optimierung des Protokolls zur Vδ1-Isolation für das Testen der Immunsuppression.

E-Cadherin als prognostischer Marker bei Patienten mit Magenkarzinom mit neoadjuvanter Chemotherapie

Nora Karsten, III. Medizinische Klinik

Adenokarzinome des oberen Gastrointestinaltrakt sind ein weltweit häufiges Krankheitsbild mit steigender Inzidenz. Dabei gehört das Magenkarzinom zu den Tumorentitäten mit der ungünstigsten Prognose. Die Fähigkeit von Tumorzellen, vom Primärtumor zu migrieren und Metastasen zu bilden ist der treibende Mechanismus einer malignen Tumorerkrankung und Haupttodesursache von Krebspatienten.  Stadiengerecht ist eine perioperative Chemotherapie eine häufige Therapieoption. Ziel ist es, präoperativ mittels down-sizing die Resektabilität zu erhöhen. 
 

Die Rolle des Zell-Zell-Adhäsionsmoleküls E-Cadherin in der Tumorgenese und Metastasen Entwicklung ist komplex und vielfältig. Aktuelle Studien unterstreichen die Bedeutung von E-Cadherin in Bezug auf die Ausbildung von Chemotherapie-Resistenz und Prognose. Wir planen im ersten Schritt eine histopathologische Untersuchung zur Expression von E-Cadherin bei Patienten mit Magenkarzinomen sowie Korrelation und eventuellen Einfluss auf Prognose bzw. Rezidivrisiko anhand klinischer Verlaufsparameter. Konkret ist hierfür zunächst eine Pilotstudie an 30 Präparaten mit Magenkarzinom geplant, die vor 10 Jahren endoskopisch oder chirurgisch reseziert wurden.
 

Die Überwindung von Chemotherapie-Resistenzen stellt eine große Herausforderung in der Therapie von Krebspatienten dar.  Mit dieser Grundlagenarbeit planen wir die Expression von E-Cadherin als mögliche Marker für das Ansprechen einer Chemotherapie bei Patienten mit Adenokarzinomen des Magens, immunhistochemisch zu untersuchen und damit zu einem besseren Verständnis dieser komplexen molekularen Vorgänge und Interaktionen beitragen. Die Mechanismen der metastasierenden Rezidivneigung besser zu verstehen, ist eine Schlüsselkomponente im Kampf gegen die Mortalität von Krebserkrankungen.

Stellenwert des Bauchwandverschlusses mit fortlaufender Naht in Kombination mit Retentions-Zwischennähten der Bauchwandfaszie nach medianer Notfall-Laparotomie. CONIAC-Studie (“continous and interrupted abdominal-wall closure”)

Dr. Sebastian Wolf, Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie

Hintergrund

Notfall-Laparotomien sind mit einem hohen Risiko für Heilungsstörungen der Bauchwandfaszie wie Platzbäuchen und Narbenhernien vergesellschaftet. Die europäische Herniengesellschaft empfiehlt zum Verschluss von elektiven medianen Laparotomien eine fortlaufende Naht mit einem langsam resorbierbaren monofilen Faden. Die optimale Technik zum Verschluss der Bauchwandfaszie nach Notfall-Laparotomie ist bei fehlender Evidenz unklar.

Das Ziel der Studie ist zu definieren, welchen Einfluss eine fortlaufende Naht in Kombination mit Retentionsnähten der Faszie gegenüber einer alleinigen fortlaufenden Naht zum Faszienverschluss bei medianer Laparotomie in der Notfallsituation auf die Rate an Platzbäuchen und Narbenhernien hat.

Methoden

Es handelt sich um eine monozentrische, prospektive, randomisierte Studie mit einem zweiarmigen Parallelgruppendesign mit einer 1:1 Allokation. Patienten nach Notfall-Laparotomie werden intraoperativ in zwei Gruppen randomisiert. Anschließend wird die Bauchwandfaszie entweder nur mit einer fortlaufenden Naht mit einem langsam resorbierbaren, monofilen Faden oder in Kombination mit Zwischennähten in Einzelnahttechnik verschlossen. Die Fallzahlschätzung beruht auf der vorhandenen Literatur mit einer Gruppengröße von n = 111 Patienten pro Gruppe. Als primärer Endpunkt wurde die Rate an postoperativen Fasziendehiszenzen festgelegt (definiert als Platzbauch 30 Tage oder Narbenhernie 12 Monate nach Operation).

Diskussion

Es handelt sich hier um ein prospektive Studie zur Evaluation ob der Verschluss der Bauchwandfaszie mittels fortlaufender Naht in Kombination mit Retentions-Zwischennähten zu einer besseren Heilung der Faszie führt als eine alleinige fortlaufende Naht. Diese Studie soll hierdurch zu einer Reduktion der postoperativen Komplikationen nach einer Notfall-Laparotomie beitragen.

Schmerz und Schlaf bei älteren Menschen mit und ohne Demenz: Eine Pilotstudie zur Methodenetablierung

Dr. Giulia Zerbini, Lehrstuhl für Medizinische Psychologie und Soziologie, Medizinische Fakultät, Universität Augsburg

Die Prävalenz von Schmerzerkrankungen steigt deutlich mit dem Alter mit Prävalenzraten um 50% bei älteren Menschen. Diese erhöhte Schmerzprävalenz findet sich sowohl bei kognitiv gesunden älteren Personen als auch bei älteren Personen mit Demenz und sie geht einher mit Veränderungen im Schmerzsystem selbst, wie z.B. eine defizitäre endogene Schmerzhemmung. Auf der Suche nach den zugrundeliegenden Mechanismen für die alters- und demenzbedingten Schmerzveränderungen konnten wir zeigen, dass neuronale Degeneration in präfrontalen Arealen eine Rolle zu spielen scheint. Diese neuronale Degeneration in präfrontalen Arealen erklärt aber nur einen kleinen Teil der beobachteten alters- und demenzbedingen Schmerzveränderungen (<15%). Somit gilt es in zukünftigen Studien noch weitere Faktoren zu identifizieren, welche der erhöhten Schmerzvulnerabilität (bzw. die defizitäre Schmerzhemmung) bei älteren Menschen mit und ohne Demenz zugrunde liegen könnten.

Im Rahmen dieser Studien soll untersucht werden, ob die erhöhte Schmerzvulnerabilität bei älteren Menschen mit und ohne Demenz im Zusammenhang mit Veränderungen im Schlaf stehen. Die Auswahl von Schlaf als mögliche erklärende Variabel basiert zum einen darauf, dass gestörter Schlaf die Schmerzsensitivität erhöht und zum anderen darauf, dass Schlafstörungen häufiger im Alter und bei Menschen mit Demenz auftreten. Unsere Hypothese ist, dass ältere Gesunden und besonders Menschen mit Demenz schlechter schlafen und dass dies zu einer erhöhten Schmerzvulnerabilität beiträgt. Schmerzen werden experimentell-kontrolliert im Labor induziert und erfasst. Die Schlaferfassung erfolgt sowohl über Fragebögen als auch über Polysomnographie (PSG) und Aktigraphie.

Apelin und Muskulatur in COPD-Patienten, I. Medizinische Klinik

Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) geht mit einer progredienten Abnahme der Muskelkraft und einer Veränderung der Muskelfaserzusammensetzung einher. Hierbei ist die Schwere des Muskelschwundes mit einer steigenden Morbidität und Mortalität assoziiert. Muskeltraining kann diesen fortschreitenden Muskelschwund in Teilen aufhalten. Im Rahmen von körperlicher Tätigkeit werden verschiedene Muskelhormone, sogenannte Myokine, freigesetzt. Kürzlich wurde berichtet, dass die intravenöse Gabe eines dieser Myokine im Mausmodel einen altersbedingten Muskelschwund mindern bis aufheben kann. Zur Untersuchung, ob diese Effekte auch beim Menschen zu beobachten sind, erfolgt in einem longitudinalen Ansatz eine zunächst nicht-interventionelle Beobachtungsstudie bei Patienten mit fortgeschrittener COPD. Im Rahmen einer einjährigen Beobachtungsphase werden hierzu COPD Patienten alle 3 Monate sowie im Rahmen jeder Exazerbation hinsichtlich dieses Myokins, diverser Muskelfunktionsparameter, der Muskelfaserzusammensetzung und deren Lebensqualität untersucht.

Moderne CT-Bildgebung bei Atherosklerose, Diagnostische und Interventionelle Radiologie und Neuroradiologie

Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die häufigste Todesursache in weiten Teilen der Welt. Größtenteils lassen sich diese Erkrankungen auf atherosklerotische Gefäßwandveränderungen zurückführen, so dass die optimale Bildgebung der Atherosklerose unverändert großes wissenschaftliches Interesse auf sich zieht.

Insbesondere die Computertomographie (CT) hat den Vorteil, nicht nur das Lumen der betroffenen Arterien darzustellen, sondern auch zahlreiche Details über die Plaquebeschaffenheit zu identifizieren. Großes Potential werden der CT mittels Photon-Counting Detector sowie der Computer-unterstützen Texturanalyse der Plaques zugesprochen, die erst seit kurzem technisch gut möglich ist.

Gegenstand des Clinician Scientist Programms sollen umfangreiche Forschungsarbeiten sowohl zur modernen computertomographischen Plaque-Analyse (auch mittels Photon-Counting Detector) als auch der Untersuchung des perivaskulären Fettgewebes sein.

Ziel ist es, die Bildgebung der atherosklerotischen Plaques mit modernen Methoden zu erweitern, und hieraus einen Informationsgewinn zur verbesserten Risikoabschätzung von Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen zu erhalten.

Augsburger Longitudinale Plasmastudie, II. Medizinische Klinik

Bereits in den 1970er Jahren konnte man im Plasma von Krebspatienten zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) nachweisen. Die ctDNA stellt einen Bruchteil der zirkulierenden zellfreien DNA (ccfDNA) dar. Erst die Entwicklung neuer Sequenzier- und PCR-Methoden ermöglichte die weitere molekulargenetische Charakterisierung von ctDNA. Die ctDNA lässt Rückschlüsse über den Querschnitt der Mutationslandschaft sowie des epigenetischen Profils des Tumors mit all seinen Anteilen und seiner Heterogenität sowie möglicher Metastasen zu.

Beispielhaft für eine bereits etablierte ctDNA-basierte Diagnostik ist der Nachweis spezifischer Mutationen des EGFR-Gens, die Resistenz gegenüber TKI-Therapie bei Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom der Lunge vermitteln. Früher erfolgte zumeist eine bioptische Sicherung des Tumors, um diese Resistenzmutation nachzuweisen. Heute reicht bei vielen Patienten eine Blutentnahme, um im Plasma die entsprechende Resistenzmutation nachzuweisen. Somit wird bei der ctDNA auch oft von einer „Liquid Biopsy“ (LB) gesprochen (Hochmair et al., Target Oncol, 2019).

Klinische Anwendungsgebiete umfassen Screening und Früherkrennung, Prognoseabschätzung, Rezidivdetektion und Therapiemonitoring.

Mit ALPS soll, basierend auf dem Aufbau einer umfassenden Plasmabank, (A) die Rolle von LB im klinischen Kontext allgemein und (B) im Rahmen von spezifischen Subprojekten adressiert werden. Serielle Proben werden von Patienten mit unterschiedlichen Malignomen zu unterschiedlichen Zeitpunkten asserviert. Parallel zur Probenakquise wird eine Datenbank erstellt, die umfassend dokumentierte Patientenverläufe beinhaltet. ccfDNA soll dann mittels Next-Generation-Sequencing auf Tumormutationen hin untersucht werden.

Mit Hilfe der seriellen LB soll der Einfluss der LB bei klinischen Therapieentscheidungen, der Häufigkeit des Ersatzes von konventionellen Biopsien, der Umgang der Patienten mit den neuen Informationen und möglichen neuen Anwendungsmöglichkeiten im klinischen Alltag untersucht werden.

Immunzellpopulationen in PAP-Abstrichen, Frauenheilkunde und Geburtshilfe

Hintergrund:
Mit ca. 528.000 Neuerkrankungen pro Jahr stellt das invasive Zervixkarzinom die dritthäufigste weibliche Krebserkrankung weltweit dar. Dabei ist das Zervixkarzinom aufgrund seiner meist langjährigen Entwicklung aus einer Krebsvorstufe (Zervixdysplasien) besonders zugänglich für Maßnahmen der Krebsfrüherkennung. Hier bildet der PAP- Abstrich zusammen mit der HPV-Testung die Standardscreeningmethode. Welche Rolle Immunzellen bei der Entstehung von Zervixkarzinomen spielen, ist bisher nicht ausreichend geklärt, jedoch Gegenstand aktueller Forschungen. So konnte unter anderem gezeigt werden, dass der Einstrom von M2-Makrophagen mit bestimmten Chemokinprodukten und die Rekrutierung regulatorischer T-Zellen mit einem signifikant geringeren Überleben beim Zervixkarzinom assoziiert ist. Bezüglich dem Einfluss und Wirkungsmechanismus dieser Zellen auf die Vorstufen dieser Tumorentität ist aktuell noch weniger bekannt.

Fragestellung:
Welchen Einfluss haben Immunzellpopulationen, allen voran regulatorische T-Zellen sowie Makrophagen, welche sich im PAP-Abstrich von Frauen mit Dysplasien der Zervix uteri sowie deren Vorstufen nachweisen lassen, auf den weiteren Krankheitsverlauf?

Projektbeschreibung:
Im Rahmen der geplanten prospektiven Studie sollen Patientinnen, welche sich aufgrund auffälliger PAP-Abstriche zur Kontrolle in der zertifizierten Dysplasie-Sprechstunde der Universitätsfrauenklinik Augsburg vorstellen, rekrutiert werden. Im Rahmen dieser Untersuchung wird ein zweiter Abstrich entnommen, welcher dann im Labor des UNIKA-T aufgearbeitet wird. Durch fluoreszenzmarkierte Antikörper sollen dann die verschiedenen Zellpopulationen mittels FACS bzw. Fluoreszenzmikroskopie qualifiziert und quantifiziert werden.
Diese Studie soll neben der Beantwortung der o.g. Fragestellung als Basis für weiterführende, darauf aufbauende Forschungsprojekte bzgl. der Tumorgenese des Zervixkarzinoms fungieren.

PD Dr. Stefanie Bette/PD Dr. Florian Schwarz, Diagnostische und Interventionelle Radiologie

In den letzten Jahren wurde durch den rasanten technischen Fortschritt eine Vielzahl neuer bildgebender Verfahren sowie computertomographischer Bildgebungsmethoden entwickelt. Damit wurden Unmengen von Daten und Informationen generiert, die bislang nur zu einem geringen Prozentsatz genutzt werden. Aktuell zeigt sich in vielen Bereichen, dass sich mithilfe neuer Auswertemethoden dieser Daten die moderne Diagnostik grundlegend verändert.  Insbesondere wird die Texturanalyse bisher in der onkologischen Bildgebung eingesetzt, um die Differenzierung unterschiedlicher Raumforderungen zu verbessern.

Bei der akuten Pankreatitis werden CT Untersuchungen durchgeführt, um Komplikationen (Nekrosen, Pseudozysten, Thrombosen) frühzeitig zu erkennen. Ziel dieser Studie ist es, zunächst eine Methode zur (semi-) automatischen Segmentierung und Texturanalyse von Pankreas zu entwickeln, um damit frühzeitig komplikative Verläufe einer akuten Pankreatitis zu erkennen und um diese gezielt zu überwachen und therapieren zu können. Geplant ist die Entwicklung eines sog. „Radiomics-Severity-Scores“, der in einem weiteren Teil des Projektes auch im Rahmen einer prospektiven Studie gezielt angewandt werden soll.  

In den letzten Jahren hat das Mesenterium zunehmend an Bedeutung gewonnen und wird derzeit als „neues Organ“ bezeichnet. In der bildgebenden Diagnostik spielt das Mesenterium insbesondere eine Rolle bei entzündlichen und tumorösen Erkrankungen des Bauchraums. Entzündungen zeigen sich in einer Imbibierung des Mesenteriums, Tumoren in der sog. Peritonealkarzinose.

Ziel dieses Projektes ist es, eine Methode zur (semi-) automatischen Segmentierung und Texturanalyse des Mesenteriums zu entwickeln, um die Diagnostik von entzündlichen und tumorösen Erkrankungen des Mesenteriums zu verbessern.

PD Dr. Rainer Claus/Prof. Dr. Boris Kubuschock, II. Medizinische Klinik

Mit der Liquid Biopsy, der Analyse nicht-invasiv gewonnener zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) aus Blut oder anderen Körperflüssigkeiten, steht eine neue Methode zur Charakterisierung und zum Monitoring der Mutationen von neoplastischen Zellen bei Tumorpatienten zur Verfügung. Dabei steht LB als Surrogat sowohl für Prognoseabschätzung, Rezidiverfassung, Therapiemonitoring und Resistenzdetektion und hat in vielen Anwendungen mögliche klinische Einsatzfähigkeit. Hinsichtlich Detektionssensitivität und Skalierbarkeit zur Detektion eines breiten Mutationsspektrums wird die LB kontinuierlich weiterentwickelt. Die Augsburger Longitudinale Plasma Studie (ALPS) wird sich der systematischen Akquise und Analyse von klinisch exzellent annotierten Plasmaproben bei Patienten mit Tumorerkrankungen im gesamten Behandlungsverlauf widmen und somit Geno- und Phänotyp korrelieren können.

Projektziele: Als wesentliches Subprojekt von ALPS werden diagnostisch-therapeutische Probleme bei Patienten mit CUP adressiert (ALPS-CUP). Diagnostik und Therapie dieser Entität sind im Alltag herausfordernd. Da sich bei Erstdiagnose ein metastasiertes Tumorleiden präsentiert, dessen Primarius und damit das Ursprungsgewebe nicht sicher bestimmt werden kann, beruhen die Behandlungsansätze bis heute weitgehend auf empirischen Therapiekonzepten und die Prognose ist schlecht. Zur Verbesserung der diagnostischen Einordnung und Klassifizierung von CUPs soll daher eine molekulargenetische und epigenetische Charakterisierung mittels LB bei Erstdiagnose in Abgleich mit aus dem Metastasengewebe gewonnenen Proben erfolgen. Dadurch kann eine bessere Zuordnung zu entitätenspezifischen Gewebeprofilen erfolgen, eine etwaige molekulare Heterogenität von Metastasen detektiert werden, und es können potentielle molekulare Angriffspunkte identifiziert werden, die die Voraussetzung für die Entwicklung von interventionellen Therapiestudien sind. Darüber hinaus ermöglicht LB im Krankheits- bzw. Therapieverlauf ein Monitoring des Therapieansprechens sowie eine frühzeitige Detektion eines etwaigen Krankheitsprogresses unter oder nach Therapie.

Dr. Sebastian Dintner, Pathologie und Molekulare Diagnostik

Das Magenkarzinom stellt eine heterogene Tumorentität mit schlechter Prognose dar, und das Gesamtüberleben der Patienten ist trotz der Identifikation spezifischer, teils umweltbedingter Risikofaktoren, verbesserter Vorsorgemaßnahmen und therapeutischer Strategien limitiert. Es besitzt die dritthöchste Mortalität nach dem Lungen- und Kolonkarzinom und ist mit einer Inzidenz von etwa einer Million Neuerkrankungen 2018 die sechsthäufige Krebserkrankung weltweit.
Wie auch in anderen Tumorerkrankungen konnte in ähnlicher Weise für das Magenkarzinom bzw. das Karzinom des oesophagogastralen Übergangs die wichtige Rolle des Immunsystems für die Entstehung, die Ausbreitung und neue therapeutische Intervention gezeigt werden. Analog zu anderen Tumoren wurde auch im Magenkarzinom dessen immunologische Heterogenität und Assoziation mit dem Gesamtüberleben der Patienten beschrieben.
Neben dem Immunsystem stellt das Tumorstroma die zweite wichtige Komponente des Tumor-Microenvironments (TME) dar. Das Stroma beherbergt etwa die für eine Disseminierung notwendigen Strukturen wie Blut-, Lymphgefäße und Nervenbahnen. Zudem werden über das TME überlebenswichtige Bedingungen wie etwa die Sauerstoff- und Nährstoffversorgung oder der pH-Wert reguliert.
Während Untersuchungen bislang zumeist nur eine Zellart des Immunsystems adressierten, werden in der hier geplanten Studie mittels moderner Multiplexing-Technik zahlreiche unterschiedliche Zelltypen gleichzeitig dargestellt und so die Analyse deren räumlicher Beziehungen ermöglicht, um Rückschlüsse in Bezug auf funktionelle Interaktionen ziehen zu können.
Ziel des Gesamtprojekts ist somit eine umfassende Charakterisierung zahlreicher Immun- und Tumorzellen des TME in Magenkarzinomen und Karzinomen des gastroösophagealen Übergangs und ihren Interaktionen, um schließlich, auch unter Anwendung KI-basierter Algorithmen, eine TME-basierte und Therapie-relevante Klassifikation zu entwickeln und deren Subgruppen mittels molekularer Analysen näher zu charakterisieren.

Prof. Dr. Nina Ditsch, Frauenheilkunde und Geburtshilfe

Serome gelten als eine der häufigsten Komplikationen nach der Einlage von Brustimplantaten. Die Ursache ist bis heute nicht geklärt. Hypothese für die Seromentstehung ist, dass es sich um immunologische Prozesse handelt, die im Sinne einer „Abstoßungsreaktion“ eine Serombildung verursachen.

Die Mehrzahl der Serombildungen nach Brustimplantat-Operation von Mammakarzinom-Patientinnen sind idiopathische Serome ohne Trauma- oder Infektionshintergrund. Durchflusszytometrische Vorversuche haben ergeben, dass T-Zellen, B-Zellen und NK-Zellen mit abweichender Verteilung im peripheren Blut als in der Seromflüssigkeit zu finden sind, zum Teil mit erhöhten aktivierten T-Zell- und T-Helferzell-Werten im Vergleich zu Literaturwerten von Messungen im peripheren Blut. Intrazelluläre Färbungen von IFNgamma, IL4 und IL17A in T-Helferzellen aus Seromflüssigkeit ergaben einen Hinweis in Richtung Th1-Antwort.

Diese Studie hat das Ziel, neue Erkenntnisse über die zelluläre Zusammensetzung der Seromflüssigkeit im Hinblick auf Immunzellen zu generieren, sowie mit Hilfe der Zytokin- und Chemokinzusammensetzung in der Seromflüssigkeit einen Hinweis auf die aktivierten T-Zell-Subpopulationen zu erhalten, um daraus Rückschlüsse auf den Grund der Seromentstehung zu ziehen. Als Analysemethoden für Blut und Seromproben von Mammakarzinom-Patientinnen nach Brustimplantateinsatz, sollen hierfür durchflusszytometrische Multi-Parameter-Analysen und Multiplex-Immunoassays eingesetzt werden. Durch vergleichende Analysen von Blut und Seromflüssigkeit derselben Patientin sowie Untersuchungen von Kontrollgruppen (zum einen mit Serombildung nach ablativen Verfahren, zum anderen ohne Serombildung bei Implantateinlage), zielt die Studie auf die spezifische Biomarkerdetektion für eine Seromentstehung nach Brust-Implantat ab, um als Basis für zukünftige Modifikationen der klinischen Empfehlungen zur Implantateinlage zu dienen.

PD Dr. Michael Ertl, Neurologie und klinische Neurophysiologie

Der Schlaganfall gilt als dritthäufigste Todesursache in Deutschland mit einer ungefähren jährlichen Fallzahl von 260.000. Bislang existieren jedoch nur wenige Studien, die sich mit den Einflussfaktoren insbesondere auf den Langzeitverlauf der Erkrankung v.a. nach der Einführung neuer rekanalisierender Verfahren (Thrombektomie) beschäftigt haben. Nach einer abgeschlossenen Pilotphase sollen in die Schlaganfallkohorte Augsburg jährlich ca. 500 Patienten eingeschlossen werden, die am Universitätsklinikum Augsburg mit einem Schlaganfall behandelt wurden. Dazu sollen möglichst viele aller betroffenen Patienten über 18 Jahre eingeschlossen werden. Die Besonderheit ist die detaillierte Erfassung von demographischen Informationen, Symptombeginn, der Ätiologie, Komorbiditäten, Art der Behandlung, Lebensqualität, Komplikationen und Laborparameter inkl. Entnahme und Lagerung von Bioproben. Über das standardisierte Patienteninterview und die Aktenausarbeitung hinaus werden die Patienten nach Entlassung nach drei und zwölf Monaten erneut befragt. Ein Schwerpunkt der Arbeit liegt zudem auf der Untersuchung der Einflüsse und Auswirkungen von Umwelt- und Klimafaktoren auf das (Wieder)Auftreten von Schlaganfallerkrankungen auf dem Boden der prospektiv erfassten Daten. Im Ergebnis soll die Studie dazu beitragen, neue Erkenntnisse, die den kurz- und längerfristigen Verlauf von Schlaganfallerkrankungen beeinflussen, mit entsprechenden Konsequenzen für die Patientenversorgung, zu gewinnen.     

PD Dr. Michaela Kuhlen, Klinik Kinder und Jugendliche, Schwäbisches Kinderkrebszentrum

In Deutschland leiden jährlich 2.500 Kinder und ca. 450.000 Erwachsene an einer Krebserkrankung. Während man lange annahm, dass Krebserkrankungen im Kindesalter eine Folge schicksalhafter Umstände sind und bei Erwachsenen Umwelt- und Lifestylefaktoren eine wichtige Rolle spielen, wissen wir heute, dass in bis zu 25% der Patienten genetische Faktoren im Sinne eines Tumor-Dispositions-Syndroms (TDS) zugrunde liegen. Diese gehen mit einem erhöhten Risiko für verschiedenste gut- und bösartige Tumorerkrankungen einher.
Das Wissen um ein TDS hat weitreichende Konsequenzen für die Therapie des Tumorleidens und die weitere Versorgung des Patienten im Rahmen der Nachsorge. Nachsorgeuntersuchungen müssen durch eine strukturierte Vorsorge zur Früherkennung weiterer Krebserkrankungen ergänzt werden. Zudem kann das Wissen um ein TDS psychische Belastungen verursachen und die weitere Lebens- und Familienplanung beeinflussen.
In einem interdisziplinären Forschungs- und Versorgungsprojekt unter Federführung der Klinik für Kinder und Jugendmedizin werden Patienten und deren Angehörige auf das Vorliegen eines TDS untersucht und in allen Aspekten charakterisiert. Durch die Entwicklung von Diagnostikalgorithmen und interdisziplinären Versorgungskonzepten inklusive psychosozialer Unterstützungsangebote wird die Situation Betroffener verbessert. Ergänzt wird dies durch die Untersuchung in- und extrinsischer Einflussfaktoren (z.B. Infektionen, Mikrobiom, Umweltfaktoren) auf die Ausprägung und Penetranz von TDS. Umfangreiche Methoden aus der modernen Diagnostik (sog. OMICS-Analysen) kommen dabei zum Einsatz. Das Projekt wird zu einem besseren Verständnis von Krebserkrankungen, deren Entstehung und Verlauf und zur Entwicklung von präzisen personalisierten Ansätzen in Diagnostik, Therapie und Prävention beitragen.

Dr. Philipp Reicherts, Medizinische Psychologie und Soziologie

Schmerz als biopsychosoziales Konstrukt ist maßgeblich durch psychologische Faktoren beeinflusst. So spielt insbesondere die individuelle Erwartungshaltung einer Person eine entscheidende Rolle für deren Schmerzerleben. Dies wird besonders an Hand von Placeboeffekten deutlich, wenn die bloße Annahme darüber ein schmerzstillendes Präparat zu erhalten, in der Lage ist, subjektive und biologische Korrelate der Schmerzverarbeitung zu reduzieren. Wenngleich Placeboeffekte lange Zeit als Artefakt in der medizinisch-pharmakologischen Interventionsforschung verschrien waren, werden sie heute als essentielle Komponente der Therapie begriffen und bewusst eingesetzt.

Die Ausprägung von Placeboeffekten variiert in ihrem Ausmaß, abhängig vom sozialen Kontext, in dem sie verabreicht werden. So gibt es Hinweise darauf, dass Placeboeffekte stärker ausfallen, wenn die Behandelnden als besonders kompetent erlebt werden. Darüber hinaus sind Eigenschaften der Patienten/Personen, die eine Placebomanipulation erhalten, entscheidend für die Ausprägung der Placeboantwort. Obwohl ältere Personen häufiger von chronischen Schmerzen betroffen sind, fokussiert die bisherige Forschung zu Placeboeffekten vor allem jüngere Teilnehmer. Insbesondere bei Menschen mit Demenz ist die Vermittlung einer positiven Erwartungshaltung hinsichtlich der Therapie zuweilen eingeschränkt und schwieriger zu nutzen.

Um den Einfluss der hier skizzierten Faktoren auf die Placebo-Hypoalgesie besser zu verstehen, sollen im Rahmen des Projekts ProbandInnen unterschiedlichen Alters bzw. mit und ohne Demenz von verschiedenen Versuchsleitern untersucht werden, die sich dem Anschein nach stark in ihrer beruflichen Qualifikation unterscheiden.

Die Studien werden als Kooperationsprojekt des Lehrstuhls für Medizinische Psychologie und Soziologie (Prof. Miriam Kunz) und dem Lehrstuhl für Psychiatrie und Psychotherapie bzw. der Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik (Prof. Alkomiet Hasan) durchgeführt und sollen dazu beitragen, die optimale therapeutische Ausschöpfung von Placeboeffekten auf Schmerz im Kontext von Demenz - und perspektivisch bei älteren Patienten mit chronischen Schmerzen - empirisch zu fundieren.

Dr. med. Sandra Schuh, Dermatologie und Allergologie

Das Basalzellkarzinom (BCC) ist die häufigste Krebsart des Menschen, wächst lokal destruierend, aber metastasiert extrem selten. Die Inzidenz beträgt in Deutschland mindestens 200 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner und Jahr. Die Lebenszeitprävalenz liegt bei 10 %. In Abhängigkeit vom Subtyp und der Tumordicke stehen neben einer operativen Entfernung auch nichtchirurgische Therapieformen wie Imiquimod, photodynamische Therapie oder Bestrahlung zur Verfügung. Auch die Behandlung mit koagulierenden und/oder ablativen Lasern stellt eine Therapieoption dar.
Die optische Kohärenztomographie (OCT) ist eine nichtinvasive Methode zur Diagnostik von BCC. Sie weist eine höhere Sensitivität und insbesondere Spezifität im Vergleich zur klinischen und auflichtmikroskopischen Diagnostik auf, so dass oft auf eine Biopsie zur histologischen Diagnosestellung verzichtet werden kann. Mittels dynamischer OCT, die im Rahmen eines EU-geförderten Projektes ADVANCE an der Hautklinik in Augsburg entwickelt wurde, können simultan zum morphologischen Bild auch die Gefäßdichte, -morphologie und Durchblutung visualisiert und quantifiziert werden. Wir konnten bereits zeigen, dass BCC je nach Subtyp unterschiedliche Gefäßmuster aufweisen. Es ist zu erwarten, dass die Effektivität einer Lasertherapie von BCC mit einem koagulierenden langgepulsten Nd:YAG Laser von den Tumorgefäßen abhängig ist. Daher soll in unserem Projekt geklärt werden, ob die OCT helfen kann, eine Lasertherapie von BCC zu optimieren.
Ziel des Projektes ist die Evaluierung von Bildparametern von BCC in der OCT (Tumordicke, Subtyp, Vaskularisation), die die Effektivität einer Nd:YAG Lasertherapie beeinflussen, um individualisiert für jeden Tumor die optimalen Behandlungsparameter bei minimalen Nebenwirkungen festzulegen. Ebenso soll die dynamische OCT dazu eingesetzt werden, die Effektivität der Lasertherapie zu kontrollieren und ggf. nachzusteuern, um Rezidive zu verhindern.

Dr. Gabriel Sheikh, Nuklearmedizin

Die 177Lutetium-PSMA-Radioligandentherapie (177Lu-PSMA-RLT) ist in Deutschland für Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom nach Ausschöpfung der Standardtherapieoptionen im Rahmen eines individuellen Heilversuches verfügbar. Voraussetzung für die Therapieeignung ist eine ausreichend hohe Expression des prostataspezifischen Membranantigens (PSMA) auf der Tumorzelle. Diese wird mit Hilfe eines Gallium-68 markierten PSMA-Liganden im Rahmen einer Positronen-Emissions-Tomographie (68Ga-PSMA-PET) überprüft. In retrospektiven Studien wird die PSA-Ansprechrate unter 177Lu-PSMA-RLT dennoch nur mit 30-50% angegeben und alle Patienten entwickeln letztendlich ein Rezidiv. Daher besteht eine dringende klinische Notwendigkeit Mechanismen zu identifizieren, die die Effektivität von bzw. die Resistenz gegen 177Lu-PSMA-RLT bedingen. Diese Informationen können helfen, neuere, rationalere sowie potentiell effektivere und sicherere Kombinationstherapien für Prostatakarzinom-Patienten zu entwickeln. 

Ziel dieser Studie ist es, anhand PET-gesteuerter Biopsien a) die intratumorale Heterogenität zu charakterisieren und b) die patientenindividuellen 177Lu-PSMA-RLT-induzierten, adaptiven Tumorzellantworten zu identifizieren und mit dem klinischen Ansprechen zu korrelieren. Hierzu wird das entnommene Tumormaterial histopathologisch/immunhistochemisch, molekularbiologisch und biochemisch aufgearbeitet. Die in dieser Studie gewonnenen Erkenntnisse werden zu einem besseren Verständnis der Tumorbiologie des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms und der Entwicklung 177Lu-PSMA-RLT-induzierter Resistenzmechanismen beitragen und könnten den Weg für eine individualisierte Medizin ebnen.

Dr. Wolfgang Strube, Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik

Wahnhaftes Erleben stellt ein wesentliches diagnostisches Merkmal für das akute Krankheitsstadium bei Menschen mit Schizophrenien und akuten psychotischen Störungen dar und geht mit wesentlichen Beeinträchtigungen von Wahrnehmungs- und Entscheidungsprozessen einher, nämlich mit voreiligen Schlussfolgerungen auf der Grundlage von zu wenig sensorischer Evidenz: dies wird als sog. Jumping-to-Conclusions Verhalten bezeichnet. Anhand computergestützter Versionen eines etablierten Testinstruments, der sogenannten Beadstask, können Wahrnehmungs- und Entscheidungsprozessen betroffenen Patienten sowie im Kontrast dazu bei gesunden Probanden systematisch untersucht werden. Durch die gleichzeitige Erhebung und Gegenüberstellung der Verhaltensebene (Wahn) mit neurobiologischen Daten können spezifische Störungen von Wahrnehmungs- und Entscheidungsprozessen auf deren neurobiologische Korrelate zurückgeführt und so einer Behandlung anders zugänglich gemacht werden. Dieses Vorgehen konnte bislang durhc die Arbeitsgruppe des Antragsstellers für Beeinträchtigungen der glutamatergen und dopaminergen Neurotransmission untersucht und aufgezeigt werden. Dabei zeigte sich, dass Jumping-to-Conclusions mit dem Vorhandensein wahnhafter Symptome assoziiert ist und dass dies einen großen Einfluss auf das Glutamat-assoziierte Verhalten hat. Diese Ergebnisse bestätigen damit erstmals Hypothesen des neuen Forschungsfeldes der ‚Computationalen Psychiatrie‘, wobei deren Theorien davon ausgehen, dass es bei der wahnhaften Verarbeitung im Rahmen einer Schizophrenie zu frontokortikal erniedrigter NMDA-Rezeptor vermittelter Neurotransmission und zu einem Überwiegen frontaler dopaminerger Neurotransmission kommt. Gestützt auf dieses sog. ‚Computational Framework‘ für die Schizophrenie  und den dargestellten Vorarbeiten leiten sich nun die Fragestellungen ab, durch welche psychopharmakologischen Therapien wahnhaftes Erleben und Jumping-to-Conclusions Verhalten modifiziert werden können, ob psychotherapeutische Behandlungsmodalitäten ebenfalls zu einer Besserung beitragen (hier insbesondere Metakognitives Training) und inwieweit die beobachteten Beeinträchtigungen in spezifischen Krankheitsstadien auftreten. Ziel des vorgelegten Projektes ist die Bearbeitung dieser Fragestellungen, wobei sich relevante Anknüpfungspunkte im Sinne einer Kooperation mit dem Schwerpunkt Medical Information Science ergeben, wobei langfristig eine Zusammenarbeit zur computationalen Modellierung der erhobenen Daten unter Einbeziehung neurobiologischer Daten (sog. Brain Behavior Mapping) angestrebt wird.

Dr. Christoph Westerhausen, Physiologie

Physikalische und funktionelle Mechanismen der Interaktionen an Zell- und Gefäßwänden

Barrieren sind für die Funktion eines Organismus, z.B. für regulierten Stofftransport, von fundamentaler Bedeutung und stellen sich einerseits als die Zellmembran, andererseits auch als Gefäßwand dar. Mögliche Transportwege umfassen u.a. vesikulären sowie diffusiven Transport durch Membranporen. Zudem gibt es Interaktion zwischen Zellen und Gefäßwänden, die insbesondere bei zirkulierenden Tumorzellen (CTC) und Mechanismen der Metastasierung eine hohe Bedeutung hat. Ziel ist es, das Verständnis von grundlegenden Mechanismen solcher Transporte und Interaktionen auf zellulärer Ebene zu verbessern und zu prüfen, inwiefern diese Prozesse auch an der intakten Gefäßwand unter Fluss mit ausgeprägter Glykokalyx greifen.

Unsere grundlegenden Vorarbeiten auf zellulärer Ebene zeigen, dass Transport an Lipidmembranen in der Nähe von Membranphasenübergängen begünstigt wird. Dieses Phänomen ist zudem sensitiv gegenüber Variation von Temperatur, Fluss und pH. Im Gegensatz hierzu ist in vivo jedoch die Oberfläche der Endothelzellen durch die Glykokalyx verändert. Es ist jedoch nicht klar, inwieweit die stark nicht-linearen Transport- und Interaktionsphänomene vom Modellsystem auf in vivo Bedingungen übertragen werden können.

Klinische Relevanz ergibt sich durch Möglichkeiten lokaler Therapieansätze, wie z.B.

• Unterbindung Blutfluss mittels Sperrkatheter => Gezielte Reduktion der Glykokalyx-Barriere
• Unterbindung von Signalkaskaden über die Endothelbarriere
• Pathologische Auswirkungen der Glykokalyx-Reduktion bei Diabetes mellitus Typ I [2] auf Permeabilität
• Methode zur schonenden, transienten Permeabilisierung, z.B. für Wirkstoff Screenings

Dr. Christian Pfob, Nuklearmedizin

Bei der Mehrzahl der Schilddrüsenkrebsarten handelt es sich um differenzierte Schilddrüsenkarzinome, wobei papilläre Schilddrüsenkarzinome den höchsten Anteil darstellen, gefolgt von follikulären Schilddrüsenkarzinomen. Metastasen eines Schilddrüsenkarzinom stellen eine häufige Todesursache bei Patienten mit Schilddrüsenkarzinomen dar und die Radioiodtherapie ist eine der Haupttherapiesäulen für diese Patienten. Die Resistenz des Schilddrüsenkarzinoms gegenüber Radioiod ist jedoch ein bedeutendes klinisches Problem. Die kurzzeitige Hemmung von MEK kann die Iodeinlagerung in BRAF-Wildtyp und eine kombinierte Hemmung von BRAF und MEK kann die Iodeinlagerung in BRAFV600E-mutierten, radioiodresistenten Schilddrüsenkarzinomen wiederherstellen. Dadurch kann wieder auf die Haupttherapiesäule in Form einer Radioiodtherapie zugegriffen werden.
Die Frage, bei wie vielen Schilddrüsenkarzinompatienten die Iodeinlagerung, ausreichend für eine Radioiodtherapie, dadurch erhöht werden kann, ist bisher nicht vollständig geklärt. Daneben soll erfasst werden, wie sich der Thyreoglobulinspiegel unter der Therapie verhält.

Prof. Dr. Elke Hertig, Regionaler Klimawandel und Gesundheit

Der Einfluss von Wetterereignissen und Luftschadstoffen auf die Gesundheit ist in zahlreichen Studien aufgezeigt worden. So wurde zum Beispiel in der Arbeit von Hertig et al. (2019) festgestellt, dass mittelhohe bis hohe Ozonwerte mit steigenden Raten von Herzinfarkten in der Region Augsburg einhergehen. Krebserkrankungen gehören zu den häufigsten Todesursachen. Ob aber auch diese von den Auswirkungen extremer Wetterereignisse oder schadstoffhaltiger Luft betroffen sind, war bisher kaum Gegenstand von Untersuchungen. In der klinischen Praxis fällt subjektiv immer wieder eine periodisch-zeitliche Häufung von Krebstodesfällen auf, die bisher nicht erklärt ist, was den Einfluss von Umwelteinflüssen auf den Sterbezeitpunkt möglich erscheinen lässt.

Im vorliegenden Projekt sollen daher Einflüsse klimatischer und lufthygienischer Parameter sowie der Wetter- und Witterungsverhältnisse auf Sterbefälle aufgrund von Krebserkrankungen anhand des Krebsregisters des UK Augsburg untersucht werden. Das seit dem Jahr 2000 umfassend geführte Krebsregister, das die Daten von etwa 12.000 am Klinikum behandelten Patienten pro Jahr enthält, erlaubt es, pseudonymisierte oder anonymisierte Daten unter anderem zu Diagnosen, Geschlecht und Alter der Patienten, Datum der Diagnosestellung und Sterbedatum für die letzten 20 Jahre am UK Augsburg in Hinblick auf mögliche klimatische und lufthygienische Zusammenhänge tagesgenau zu analysieren. Dieses Register, sowie die Wetter- und Luftqualitätsdaten (z. B. tägliche Messdaten meteorologischer Größen wie Lufttemperatur, Luftdruck, Luftfeuchte und Sonnenscheindauer, Luftschadstoffe wie Ozon, Stickoxide und Feinstaub) des Deutschen Wetterdienstes bzw. des Bayerischen Landesamtes für Umwelt, die uns in Augsburg zur Verfügung stehen, bilden eine sehr gute Datengrundlage zur Erforschung dieser Thematik.

Es sollen unter anderem folgende Fragestellungen geklärt werden: Lassen sich Unterschiede in Bezug auf Geschlecht und Alter der Patienten feststellen? Welche Krebspatienten sind besonders anfällig gegenüber Wetter und Luftschadstoffen? Gibt es saisonale Unterschiede bei der Sterblichkeit der Patienten? Wie groß ist der Unterschied zwischen der Gesamtsterblichkeit in Augsburg und den Krebspatienten des UK bei extremen Wetter- und Luftschadstoffwerten – d.h. sind schwerkranke Menschen überproportional stark betroffen? Gibt es Tumorentitäten-abhängige Trends?

Projektverantwortliche:

Prof. Dr. Elke Hertig, Professur für Regionalen Klimawandel und Gesundheit, Forschungsschwerpunkt der Environmental Health Sciences, Medizinische Fakultät der Universität Augsburg

Prof. Dr. Martin Trepel, II. Medizinische Klinik bzw. Interdisziplinäres Cancer Center des Universitätsklinikums (UK) Augsburg.

Literatur:

Hertig, Elke, Schneider, Alexandra, Peters, Annette, von Scheidt, Wolfgang, Kuch, Bernhard, Meisinger, Christa (2019): Association of ground-level ozone, meteorological factors and weather types with daily myocardial infarction frequencies in Augsburg, Southern Germany. Atmospheric Environment, 217, 116975. https://doi.org/10.1016/j.atmosenv.2019.116975

Dr. med. Judith Kasper, Radiologie und Neuroradiologie

Die computer-basierte Erkennung von Texturmustern in Bilddatensätzen („Radiomics“) nimmt gerade im Fachgebiet der Radiologie einen immer größer werdenden Stellenwert ein.

Mit Hilfe von Radiomics können aus computertomographischen Datensätzen quantitative Werte ermittelt werden, was mit dem menschlichen Wahrnehmungsvermögen nicht möglich ist.

Damit es allerdings zu einer Pathologieerkennung mittels Radiomics kommen kann, müssen zunächst Vergleiche mit Normalbefunden erfolgen. Basierend auf der Divergenz zwischen Normalbefund und Pathologie kann dann im Anschluss ein charakteristisches Radiomics-Profil erstellt werden.

In Bezug auf den Harnstau wurde bereits herausgefunden, dass mittels Radiomics Phlebolithen von Harnleiterkonkrementen beziehungsweise Konkrementen in der Harnblase differenziert werden können. Da diese Unterscheidung teils schwierig sein kann, könnten den Patienten durch diese digitale Mustererkennung invasive Untersuchungen erspart bleiben.

Offen bleibt allerdings die Frage, ob mittels Radiomics ebenfalls ein Harnstau anhand von Nierenparenchymveränderungen detektiert werden kann. Da ein Harnstau für den Befunder bereits visuelle Veränderungen im low dose Uro-CT aufweist, ist eine automatisierte Erkennung durchaus denkbar. Allerdings sind gerade die geringgradigen Veränderungen für den Untersucher teils schwierig zu erkennen und gegebenenfalls auch untersucherabhängig. Diese Frage soll mittels der durchgeführten Proof-of-Concept-Studie beantwortet werden und gegebenenfalls ein automatisierter Algorithmus erstellt werden. Durch dieses Verfahren könnte ein Harnstau schneller und womöglich auch präziser detektiert werden und das Ergebnis stände dem Kliniker schneller zur Verfügung, was eine frühzeitigere Behandlung für den Patienten bedeutet.

Malte Kircher, Nuklearmedizin

Das Marginalzonenlymphom (MZL) gehört mit etwa 10% aller Non-Hodgkin-Lymphome zu den häufigeren Lymphomentitäten und wird in drei Hauptformen unterteilt: Das splenische, das nodale und das extranodale MZL, wobei letzteres meist als „mucosa associated lymphatic tissue lymphoma“ oder MALT-Lymphom bezeichnet wird. Der Goldstandard in der Ausbreitungsdiagnostik bzw. dem initialen Staging aller Hodgkin-Lymphome und FDG-aviden Non-Hodgkin-Lymphome ist die Positronen-Emissions-Tomographie/Computertomographie (PET/CT) mit dem Glukoseanalogon 18F-FDG (FDG). Beim MZL erzielt die FDG PET/CT jedoch nur eine Sensitivität zwischen 50% und 80%, was insbesondere an einer hohen Variabilität der Glukoseaufnahme liegt.

Da die Therapie im Wesentlichen von den Ergebnissen der Ausbreitungsdiagnostik abhängt und die FDG PET/CT – ansonsten der unangefochtene Goldstandard in der Lymphomdiagnostik – keine ausreichend guten Ergebnisse liefern kann, wird aktuell die Durchführung einer Knochenmarkbiopsie, einer Kolo-/Gastroduodenoskopie sowie einer CT zum initialen Staging empfohlen. Mit 68Ga-Pentixafor steht seit einigen Jahren ein PET-Tracer zur Verfügung, der die Expression des C-X-C Chemokin Rezeptors 4 (CXCR4) in vivo darstellen kann. Es konnte gezeigt werden, dass MZL den CXCR4 stark überexprimieren. Diese Zelleigenschaft kann ausgenutzt werden, um Lymphomzellen mittels PET/CT sichtbar zu machen (CXCR4 PET/CT).

Die Frage, ob die CXCR4-gerichtete PET/CT der FDG PET/CT in der Ausbreitungsdiagnostik des MZL überlegen ist und somit einen positiven Einfluss auf das Therapiemanagement hat, konnte bis jetzt noch nicht abschließend beantwortet werden.

Ziel dieses Forschungsprojektes ist es daher die Frage zu beantworten, inwieweit die 68Ga-Pentixafor PET/CT einen Einfluss auf die initiale Klassifikation, das Therapiemanagement und letztendlich die klinische Prognose hat. Prospektiv sollen Patienten mit Verdacht auf MZL in die Studie eingeschlossen werden.

PD Dr. Kristin Pogoda, Physiologie

Connexine (Cx) sind Transmembranproteine, die eingebaut in die Zellmembran Gap Junction Kanäle zwischen benachbarten Zellen bilden und den interzellulären Austausch von Signalmolekülen bis 1,8 kDa ermöglichen. Neben ihrer Kanalfunktion können Cx auch kanalunabhängig als Adapterproteine intrazelluläre Signalwege beeinflussen, die über Protein-Protein-Interaktionen und posttranslationale Modifikationen reguliert werden. Im Gefäßsystem spielen Connexine für die elektrotonische Signalausbreitung über Gap Junctions, aber auch für die intrazelluläre Steuerung zellulärer Funktionen eine wichtige Rolle.

Bei Gefäßumbauprozessen, die mit einer erhöhten Zellmigration verbunden sind, wie z.B. Wundheilung und Angiogenese, kommt es zu Veränderungen der vaskulären Cx-Expression. Unsere Vorarbeiten haben gezeigt, dass Cx43 kanalunabhängig die Zellmigration (u.a. von Endothelzellen) und assoziierte Zytoskelettänderungen, wie die Filopodienpodienbildung, über den C-terminalen zytoplasmatischen Cx-Teil erhöht. 

Neueste Studien zeigen, dass auch verkürzte Isoformen von Cx, die durch interne alternative Translation des Gentranskripts entstehen, natürlich vorkommen. Bei diesen verkürzten Cx wird nur der C-terminale zytoplasmatische Teil ohne Membranverankerung exprimiert. Von Cx43 wurden bereits sechs verschiedene Isoformen identifiziert, wobei eine 20 kDa-Isoform die am häufigsten exprimierte kurze Isoform zu sein scheint. Welche zellulären Funktionen diese ausüben und unter welchen Bedingungen es zur Expression kommt, ist jedoch weitgehend unklar.

Unser Ziel ist es, die Expression und zelluläre Lokalisation natürlich vorkommender verkürzter Cx-Isoformen in endothelialen Zellen zu untersuchen und insbesondere deren Rolle bei der Regulation von Migration und Zytoskelettänderungen zu identifizieren.

Prof. Dr. Christoph Schmid, Hämatologie und Onkologie

Die strukturierte Erhebung von patient-reported outcome (PRO) Daten gilt in der klinischen Forschung als wichtige Ergänzung zur Erfassung objektiver Parameter und wird zunehmend als eigener Studienendpunkt erfasst. Für einen breiteren Einsatz, beispielsweise im Vergleich unterschiedlicher Therapie-Strategien, fehlen jedoch Krankheits- und Prozedur-unabhängige Instrumente. Innerhalb des vorliegenden Projekts sollen vorhandene Systeme für die Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Health-related Quality of Life, HRQOL) nach allogener Stammzell-Transplantation (SZT) optimiert und für die elektronische Erfassung angepasst werden.

Dabei werden zwei einfache generische, d.h. krankheitsübergreifende Instrumente (PROMIS Global Health, PROMIS-29), mit dem Prozedur-spezifischen Instrument FACT-BMT (Functional Assessment of Cancer Therapy - Bone Marrow Transplantation) verglichen. Primäres Ziel ist die Evaluation der Wertigkeit von PROMIS Global Health/PROMIS-29 im Vergleich zu FACT-BMT für die Erfassung der HRQOL nach SZT, sowie die Korrelation mit klinischen Ergebnissen. Parallel erfolgt eine vergleichende Bewertung durch die Patienten bezgl. Relevanz der abgefragten items, nicht berücksichtigter Bereiche der HRQOL (finanzielle, soziale und geschlechts-spezifische Aspekte, Sexualität, Familienplanung, Betroffenheit von Familie/Kindern) sowie der Anwenderfreundlichkeit der verschiedenen Instrumente.

Durch den Vergleich der Instrumente unter besonderer Berücksichtigung der Patienten-Perspektive wird ein optimiertes Instrument zur Erfassung der HRQOL nach entwickelt. Auf dieser Grundlage wird ein längerfristiges Forschungsprogramm zu verschiedenen Aspekten der HRQOL initiiert, was deutschlandweit auf dem Gebiet der SZT einzigartig ist. Dies ermöglicht die Kooperation mit klinischen Studiengruppen durch Begleit-Forschungsprojekte zur HRQOL. Weiter können vor Ort die Compliance der Patienten während und nach der SZT verbessert und die Behandlungsqualität gezielt optimiert werden.

Prof. Dr. Christoph Schmid¹, Prof Dr. Frank Kramer², Dr. Magdalena Hopfgartner¹

1: Medizinische Klinik II, Universitätsklinikum und Medizinischen Fakultät der Universität Augsburg

2: Fakultät für angewandte Informatik der Universität Augsburg

Dr. med. Matthias Schrempf, Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie

Patienten, die sich aufgrund einer Krebserkrankung einer Operation unterziehen müssen, leiden häufig unter einer reduzierten Lebensqualität. Diese reduzierte Lebensqualität ist zum einen durch Symptome der Tumorerkrankung selbst, zum anderen durch psychische Belastungen, Ängste, Müdigkeit, Schmerzen und eine reduzierte Schlafqualität bedingt. Unbehandelt können diese Symptome den Erfolg einer Tumortherapie beeinträchtigen und sich sogar negativ auf das chirurgische Ergebnis auswirken.

In vielen Bereichen der Medizin wurden Interventionen, die auf virtueller Realität basieren, bereits erfolgreich eingesetzt. Diese sind nicht invasiv, einfach anzuwenden und meist kosteneffektiv - insbesondere im Vergleich zu Interventionen, die mehr Equipment und Personal erfordern.

Vor diesem Hintergrund haben wir eine randomisierte Pilotstudie ins Leben gerufen. Diese untersucht den Einfluss einer auf virtueller Realität basierenden Stressreduktion auf das Wohlbefinden und verschiedene Aspekte der Lebensqualität bei Patienten, die sich aufgrund einer Krebserkrankung einer Operation unterziehen müssen. Bei diesem Projekt werden wir von der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) und einem Start-up aus den USA unterstützt. Die Studie wurde im Deutschen Register Klinischer Studien registriert (DRKS00020909).

Aufbauend auf dieser Arbeit ist geplant, weitere perioperative Einsatzmöglichkeiten von virtueller Realität, insbesondere im Bereich der frühen postoperativen Rehabilitation, zu untersuchen. Außerdem sollen weitere interdisziplinäre Forschungsprojekte zur Prähabilitation vor chirurgischen Eingriffen, zur Steigerung von Lebensqualität, Fitness und Patientenzufriedenheit bei malignen und schweren benignen Erkrankungen folgen.